擎樂50mg*30片*1瓶

藥品名稱

通用名稱：瑞派替尼片 商品名稱：擎樂/QINLOCK
英文名稱:RipretinibTablets
漢語拼音:RuipaitiniPian

成份

本品主要成份為瑞派替尼。 化學(xué)名稱;1-(4-澳-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1,2-二氫-1,6-蔡啶3-基]-2-氟苯基)-3-苯基脲 分子式:C24H21BrFN5O2 分子量:510.36

性狀

本品為白色至類白色橢圓形片，一側(cè)凹刻有“DC1”字樣。

適應(yīng)癥

本品適用于既往接受過3種或以上酪氨酸激酶抑制劑(包括伊馬替尼)的晚期胃腸間質(zhì)瘤(GIST)成人患者的治療。 該適應(yīng)癥是基于4線GISTINVICTUS研究結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在進(jìn)行的ZL-2307-002試驗(yàn)在中國(guó)患者的臨床獲益。(參見[臨床試驗(yàn)])

規(guī)格

50mg

用法用量

推薦劑量 本品的推薦劑量為150mg，每日一次，口服給藥，可與食物同服或空腹服用，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或無法耐受的毒性。 應(yīng)指導(dǎo)患者整片吞服。 應(yīng)指導(dǎo)患者在每日相同時(shí)間段服用本品。 應(yīng)指導(dǎo)患者如錯(cuò)過常規(guī)服藥時(shí)間，可在8小時(shí)內(nèi)補(bǔ)服。 應(yīng)指導(dǎo)患者如在服藥后發(fā)生嘔吐，則當(dāng)天不需補(bǔ)服，次日及之后繼續(xù)在常規(guī)服藥時(shí)間服藥。 因不良反應(yīng)進(jìn)行的劑量調(diào)整 如因不良反應(yīng)需降低劑量，推薦的劑量為:瑞派替尼100mg，每日一次，口服給藥。 如患者無法耐受瑞派替尼100mg每日一次口服給藥，則應(yīng)永久停藥。如發(fā)生不良反應(yīng)，推薦的劑量調(diào)整方案見表1。 肝功能損害患者 輕度肝功能損害(總膽紅素≤ULN且AST>ULN,或總膽紅素為1~1.5xULN且任何水平的AST)患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。尚未在中度或重度肝功能損害患者中確定本品的推薦劑量(見[藥代動(dòng)力學(xué)])。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于各種臨床試驗(yàn)在不同條件下開展,因此無法將在兩種不同藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，且臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率亦無法反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。 置腸間質(zhì)瘤 既往接受過伊馬替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼治療的患者在INVICTUS研究中評(píng)估了瑞派替尼的安全性(見[臨床試驗(yàn)])?；颊呓邮苋鹋商婺?50mg每日一次口服給藥(n=85)或安慰劑(n=43)。在接受瑞派替尼的患者中，46％的患者接受治療時(shí)間≥6個(gè)月，3.5％的患者接受治療時(shí)間超過1年。 接受瑞派替尼治療的患者中，31％的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中發(fā)生率>2％的不良反應(yīng)包括腹痛(4.7％)、貧血(3.5％)、惡心(2.4％)和嘔吐(2.4％)。 接受瑞派替尼治療的患者中，8％的患者因不良反應(yīng)而導(dǎo)致永久停藥。導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥1％)包括--般狀態(tài)惡化(2.4％)、貧血(1.2％)、心力衰竭(1.2％)、PPES(1.2％)及嘔吐(1.2％)。 接受瑞派替尼治療的患者中，24％的患者因不良反應(yīng)而導(dǎo)致暫停給藥。導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)(發(fā)生率>2％)包括惡心(3.5％)、血膽紅素升高(2.4％)和PPES(2.4％)。接受瑞派替尼治療的患者中，7％的患者因不良反應(yīng)而降低劑量。導(dǎo)致降低劑量的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥1.2％)包括腹痛、激越、脫發(fā)、關(guān)節(jié)炎、皮膚病、胃腸道疾病、感覺過敏、肌痛、PPES以及體重降低。 最常見的不良反應(yīng)(≥20％)為脫發(fā)、疲乏、惡心、腹痛、便秘、肌痛、腹瀉、食欲下降、PPES和嘔吐。最常見的3級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常(≥4％)為血清脂肪酶升高和血磷降低。 下列表2和表3分別總結(jié)了INVICTUS研究中發(fā)生的不良反應(yīng)和重要實(shí)驗(yàn)室檢查異常。 掌跖紅腫綜合征 在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼治療的85例患者中有21％的患者發(fā)生1~2級(jí)掌跖紅腫綜合征(PPES)。PPES導(dǎo)致1.2％的患者永久停藥、2.4％的患者暫停給藥、1.2％的患者降低給藥劑量。 新發(fā)的原發(fā)性皮膚惡性腫瘤 在INVICTUS研究中,接受瑞派替尼治療的85例患者中有4.7％的患者發(fā)生皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cuSCC)，該事件首次發(fā)生的中位時(shí)間為4.6個(gè)月(范圍:3.8~6個(gè)月)。在匯總安全性人群中，351例患者中分別有7％和1.9％的患者發(fā)生cuSCC和角化棘皮瘤。在INVICTUS研究中,接受瑞派替尼治療的85例患者中有2.4％的患者發(fā)生黑色素瘤。在匯總安全性人群中，351例患者中有0.9％的患者發(fā)生黑色素瘤。 高血壓 在INVICTUS研究中,接受瑞派替尼治療的85例患者中有14％的患者發(fā)生1~3級(jí)高血壓，其中有7％的患者發(fā)生3級(jí)高血壓。 心功能不全 在INVICTUS研究中,接受瑞派替尼治療的85例患者中有1.2％的患者發(fā)生心力衰竭。 在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼治療的有基線及基線后至少一次超聲心動(dòng)圖檢查的77例患者中有2.6％的患者發(fā)生3級(jí)射血分?jǐn)?shù)降低。在匯總安全性人群中，接受瑞派替尼治療的有基線及基線后至少一次超聲心動(dòng)圖檢查的263例患者中有3.4％的患者發(fā)生3級(jí)射血分?jǐn)?shù)降低。 在匯總安全性人群中，351例患者中發(fā)生率<10％的其他心臟相關(guān)不良反應(yīng)為心臟缺血事件(包括心臟停搏、急性冠狀動(dòng)脈綜合征和心肌梗死)，發(fā)生率為1.1％，其中心臟停搏和心肌梗死各導(dǎo)致了1例患者死亡。

禁忌

無。

注意事項(xiàng)

掌跖紅腫綜合征 如發(fā)生掌跖紅腫綜合征，應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度，先暫停本品治療，然后以相同劑量或降低劑量水平重新開始本品治療(見[用法用量])。 新發(fā)的原發(fā)性皮膚惡性腫瘤 在開始本品治療前及治療過程中常規(guī)進(jìn)行皮膚科檢查,如果發(fā)現(xiàn)新發(fā)的原發(fā)性皮膚惡性腫瘤，應(yīng)于皮膚科門診就診，制定定期的皮膚科訪視計(jì)劃，必要時(shí)可通過手術(shù)切除可疑的皮膚損害。如患者從本品的治療中獲益，建議以相同劑量繼續(xù)本品治療。 高血壓 規(guī)范降壓治療后，經(jīng)臨床醫(yī)師判斷仍存在血壓控制不佳的患者,不得開始本品治療。在開始本品治療前血壓應(yīng)得到充分控制。在接受本品治療期間,根據(jù)臨床指征監(jiān)測(cè)血壓,并根據(jù)需要開始或調(diào)整降壓治療。根據(jù)高血壓的嚴(yán)重程度，暫停本品治療，然后以相同劑量水平或降低的劑量水平恢復(fù)本品治療或永久停藥(見[用法用量])。. 心功能不全 根據(jù)臨床指征，在開始本品治療前及治療期間每1~2月采用超聲心動(dòng)圖或MUGA掃描評(píng)估左室射血分?jǐn)?shù)。發(fā)生3級(jí)或4級(jí)左心室收縮功能障礙的患者應(yīng)永久停用本品(見[用法用量])。 傷口愈合不良的風(fēng)險(xiǎn) 接受抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)信號(hào)通路的藥物治療的患者可發(fā)生傷口愈合不良的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本品可能存在影響傷口愈合的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 在擇期手術(shù)前暫停本品治療至少1周。重大手術(shù)后至少2周內(nèi)不得給藥，且需傷口完全愈合方可給藥。在傷口愈合并發(fā)癥恢復(fù)后重新開始本品治療的安全性尚未確定。胚胎_胎兒毒性 基于動(dòng)物研究的發(fā)現(xiàn)及本品的作用機(jī)制，孕婦使用本品可能存在造成胎兒損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)。孕大鼠和孕兔在器官形成期經(jīng)口給子瑞派替尼，在大約相當(dāng)于臨床推薦劑量150mg/天的人體暴露量(根據(jù)曲線下面積(AUC))時(shí),導(dǎo)致主要與心血管和骨骼系統(tǒng)、解剖結(jié)構(gòu)變化、胎仔體重下降以及著床后丟失增多相關(guān)的畸形變化品間 應(yīng)將本品可能存在的對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)告知孕婦。建議具有生育能力的女性患者在本品治療期間和末次給藥后至少3周內(nèi)采取有效的避孕措施。建議男性患者(其女性伴侶具有生育能力)在本品治療期間和末次給藥后至少3周內(nèi)采取有效的避孕措施(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]、[藥理毒理])。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 尚無孕婦使用本品后藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。 基于動(dòng)物研究的發(fā)現(xiàn)及本品的作用機(jī)制(見[藥理毒理])，孕婦使用本品可能存在造成胎兒損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)。孕大鼠和孕兔在器官形成期經(jīng)口給予瑞派替尼，母體暴露量約等于在臨宋推薦劑量150mg的人體暴露量，導(dǎo)致主要與心血管和骨骼系統(tǒng)、解剖結(jié)構(gòu)變化、胎仔體重下降以及著床后丟失增多相關(guān)的畸形變化(見動(dòng)物數(shù)據(jù))。妊娠期婦女禁用本品。 哺乳期 尚未獲得瑞派替尼或其代謝產(chǎn)物是否進(jìn)入人乳汁或?qū)δ溉槲桂B(yǎng)嬰兒或乳汁分泌產(chǎn)生影響的相關(guān)信息。鑒于母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能存在出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，建議女性患者在治療期間及末次給藥后至少3周內(nèi)停止哺乳。 有生育能力的女性和男性 孕婦使用本品可能存在導(dǎo)致胎兒損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)(見妊娠期)。 開始本品治療前需確認(rèn)有生育能力的女性患者的妊娠狀態(tài)(見妊娠期)。 建議有生育能力的女性患者在治療期間以及末次給藥后至少3周采取有效的避孕措施。 建議伴侶有生育能力的男性患者在治療期間以及末次給藥后至少3周采取有效的避孕措施。 基于動(dòng)物研究結(jié)果，本品可能會(huì)損害具有生育能力的男性患者的生育功能(見[藥理毒理])。

兒童用藥

本品在兒童患者中的安全性和有效性尚不明確。

老年用藥

在INVICTUS研究中接受150mg瑞派替尼每日一次口服給藥的85例患者中，65~74歲的患者占比為24％，75歲或以上的患者占比為9％。瑞派替尼臨床研究中納入的年齡≥65歲的患者數(shù)尚不足以充分證明老年患者與較年輕患者之間是否存在藥物應(yīng)答差異。

藥物相互作用

其他藥物對(duì)瑞派替尼的影響 表4包含了影響瑞派替尼藥代動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用。

藥物過量

尚不明確。

臨床試驗(yàn)

INVICTUS研究 瑞派替尼的有效性評(píng)估主要來自于INVICTUS研究，這是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)(2:1)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究(NCT03353753)。入組人群為既往接受過伊馬替尼、舒.尼替尼和瑞戈非尼治療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤(GIST)患者。按照既往接受過的治療線數(shù)(3線vs.≥4線)以及東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分(0vs.1或2)進(jìn)行隨機(jī)化分層。所有患者接受瑞派替尼150mg或安慰劑，每日一次，口服，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。腫瘤評(píng)估為前4個(gè)月每28天進(jìn)行一次，之后每56天進(jìn)行一次。主要療效指標(biāo)為盲態(tài)獨(dú)立中心審查(BICR)根據(jù)改良.RECISTv1.1評(píng)估的無進(jìn)展生存期(PFS),其中，淋巴結(jié)和骨病灶不作為靶病灶，在已存在的腫瘤中逐漸形成的新腫瘤結(jié)節(jié)必須滿足特定標(biāo)準(zhǔn)才視為明確的進(jìn)展證據(jù)。其他的療效指標(biāo)包括由BICR評(píng)估的客觀緩解率(ORR)和總生存期(OS)。隨機(jī)分配接受安慰劑的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后可交叉接受瑞派替尼治療。 共隨機(jī)入組129例患者，其中85例進(jìn)入瑞派替尼組，44例迸入安慰劑組。 INVICTUS研究的意向性治療(ITT)人群中，患者基線特征包括中位年齡為60歲(范圍:29~83歲)，其中39％的患者年齡≥65歲;57％的患者為男性;75％的患者為白種人:92％的患者的ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0分或1分。有63％的患者接受過3種既往治療，37％的患者接受過≥4種既往治療。安慰劑組中有66％的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后交叉至瑞派替尼組接受治療。 INVICTUS研究的有效性結(jié)果總結(jié)見表5。 表5:INVICTUS研究的有效性結(jié)果

藥理毒理

藥理作用 瑞派替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可抑制KIT原癌基因受體酪氨酸激酶(KIT)和血小板衍化生長(zhǎng)因子受體A(PDGFRA)激酶，包括野生型、原發(fā)性和繼發(fā)性突變。瑞派替尼在體外還可抑制其他激酶，如PDGFRB、TIE2、VEGFR2和BRAF. 毒理研究 遺傳毒性 瑞派替尼Ames試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞微核試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 生殖毒性 瑞派替尼未進(jìn)行雄性動(dòng)物專門的生育力試驗(yàn)。在重復(fù)給藥毒性研究中可見雄性生殖器官變化，包括230mg/kg天劑量下(約為150mg推薦劑量人暴露量的一半)<雄性大鼠中發(fā)現(xiàn)睪丸退化和附睪細(xì)胞碎片。 在胚胎-胎仔發(fā)育研究中，大鼠在器官發(fā)生期每日一次給予瑞派替尼，20mg/kg/天劑量(約為150mg推薦劑量人暴露量的--半)可致與心血管和骨骼系統(tǒng)相關(guān)的畸形，包括食管后主動(dòng)脈弓和食管后鎖骨下動(dòng)脈中斷，枕外骨與第一頸椎融合、肋骨分支和融合，頸椎、胸椎、尾椎和骶椎的異常，前趾骨及掌骨缺失。在20mg/kg/天劑量下還可見解剖結(jié)構(gòu)變異發(fā)生率增加，包括:頸動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈起源、鎖骨下動(dòng)脈異位，無名動(dòng)脈缺失或延長(zhǎng)，肋骨畸形和結(jié)節(jié)狀，椎骨中心二分體、不完全骨化或未骨化，椎弓小或畸形，前肢和后肢趾骨、后肢跖骨、尾椎骨骨化減少。 在一項(xiàng)兔器官發(fā)生期給藥的胚胎-胎仔發(fā)育探索研究中，瑞派替尼150mg/kg劑量(約為150mg推薦劑量人暴露量的3.5倍)下致全部流產(chǎn)。在40mg/kg劑量(約為150mg推薦劑量人暴露量的2.1倍)下，毒性包括著床后丟失百分比增加及胎仔體重降低。致癌性 瑞派替尼尚未開展致癌性研究。 其他毒性: 大鼠13周重復(fù)給藥研究中，瑞派替尼≥30mg/kg/天劑量(約為150mg推薦劑量人暴露量的一半)時(shí)可見劑量依賴性的成骨細(xì)胞表面增加和股骨小梁減少。在≥30mg/kg/天劑量下還觀察到牙齒缺失或變色，并伴有劑量依賴性的門齒退化。

藥代動(dòng)力學(xué)

在表6中總結(jié)了對(duì)健康受試者進(jìn)行單次給藥后以及對(duì)晚期惡性腫瘤患者進(jìn)行多次給藥后評(píng)估的瑞派替尼及其同等活性代謝產(chǎn)物(DP-5439)的藥代動(dòng)力學(xué)。 特殊人群 根據(jù)年齡(19至87歲)、性別、人種(白種人、黑人和亞洲人)、體重(39至138千克)、腫瘤類型(GIST或其他實(shí)體瘤)、既往胃切除術(shù)、輕度至中度腎功能損害(CLcr30至<90mL/min,根據(jù)Cockcroft-Gault法評(píng)估)以及輕度肝功能損害(總膽紅素≤ULN且AST>ULN，或總膽紅素為1~1.5XULN且任何水平的AST)，未觀察到瑞派替尼藥代動(dòng)力學(xué)存在有臨床意義的差異。重度腎功能損害(CLcr為15至29mL/min)或中度至重度肝功能損害(總膽紅素>1.5xULN,任何水平的AST)對(duì)瑞派替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響尚屬未知。 藥物相互作用研究 臨床研究 強(qiáng)效CYP3A抑制劑:瑞派替尼與伊曲康唑(強(qiáng)效CYP3A抑制劑并且也是,P-gp抑制劑)合并給藥可使瑞派替尼Cmax增加36％，使AUCo_x增加99％，并且使DP-5439AUCox增加99％而對(duì)其Cmax則無影響。 強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑:尚未進(jìn)行瑞派替尼與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑合并給藥的影響研究。瑞派替尼和DP-5439通過CYP3A代謝。 質(zhì)子泵抑制劑:與泮托拉唑(一種質(zhì)子泵抑制劑)合并給藥不會(huì)造成瑞派替尼及,DP-5439 維2021/5/1110:20:05 的血漿暴露量發(fā)生具有臨床意義的差異。 體外研究 CYP代謝酶 瑞派替尼及DP-5439是CYP2C8的抑制劑。瑞派替尼及DP-5439不是CYP1A2、.CYP2B6和CYP3A4的誘導(dǎo)劑。 轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 瑞派替尼是P-gp(P-糖蛋白)和BCRP(乳腺癌耐藥蛋白)的抑制劑。DP-5439是P-gp和BCRP的底物，也是BCRP和MATE1(多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1)的抑制劑。

貯藏

密封，25°C以下保存。

包裝

高密度聚乙烯(HDPE)瓶包裝。30片/瓶，90片/瓶。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20210028

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20210022

藥品上市許可持有人

名稱:DecipheraPharmaceuticals,LLC 注冊(cè)地址:200SmithStreet,Waltham,MA02451UnitedStatesofAmerica

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:BendResearch,Inc. 生產(chǎn)地址:BRIManufacturing(BRIM)Facility,20503BuildersCourt,Bend,OR97701UnitedStatesofAmerica 包裝企業(yè)名稱:AndersonBreconInc. 包裝企業(yè)地址:4545AssemblyDrive,Rockford,IL61109UnitedStatesofAmerica

境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)

名稱:再鼎醫(yī)藥(上海)有限公司 地址:中國(guó)(上海)自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)金科路4560號(hào)1號(hào)樓南樓4層 產(chǎn)品咨詢電話:400-820-1022