在售 施達賽 50mg*60片*1瓶

藥品名稱

通用名稱:達沙替尼片
英文名稱:SPRYCEL(DasatinibTablets) 商品名稱:施達賽
漢語拼音：DashatiniPian

成份

本品主要成份為達沙替尼

性狀

20mg:本品為白色至類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。 50mg:本品為白色至類白色薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。 70mg:本品為白色至類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。 100mg:本品為白色至類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性(Ph+)慢性髓細胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。

用法用量

應(yīng)當(dāng)由具有白血病診斷和治療經(jīng)驗的醫(yī)師進行治療。 用法 片劑不得壓碎、切割或咀嚼，必須整片吞服，以保持劑量的一致性。 本品可與食物同服或空腹服用。同時服用時間應(yīng)當(dāng)一致，早上或晚上均可。 本品不應(yīng)與葡萄柚或葡萄汁一起服用(見[藥物相互作用])。 用量 PhXxX慢性期CML的患者推薦起始劑量為達沙替尼100mg，每日1次，口服。 PhXxX加速期、急變期(急粒變和急淋變)CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次,分別于早晚口服(見[注意事項])。 治療持續(xù)時間:在臨床試驗中，本品治療均持續(xù)至疾病進展或患者不再耐受該治療。尚未對達到細胞遺傳學(xué)或分子學(xué)緩解[包括完全細胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)、主要分子學(xué)緩解(MMR)和MR4.5]后停止對慢性疾病結(jié)束治療的影響進行研究。 為了達到所推薦的劑量，本品共有20mg、50mg、70mg和100mg薄膜衣片四種規(guī)格。推薦根據(jù)患者的反應(yīng)和耐受性情況進行劑量的增加或降低。 劑量遞增: 在成年P(guān)hXxXCML患者的臨床試驗中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達到血液學(xué)或細胞遺傳學(xué)緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對于進展期(加速期和急變期)CML患者，可以將劑量增加至90mg，每日2次。 不良反應(yīng)發(fā)生時的劑量調(diào)整: 骨髓抑制: 在臨床試驗中，骨髓抑制可以通過下列手段來處理:中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。必要時給予血小板和紅細胞輸注。出現(xiàn)耐藥性骨髓抑制(如中性粒細胞減少癥狀持續(xù)超過7天)的可使用造血生長因子。表1總結(jié)了進行劑量調(diào)整的指南。 非血液學(xué)不良反應(yīng):. 如果本品用藥過程中發(fā)生中度(2級)非血液學(xué)不良反應(yīng)，則應(yīng)暫停治療，直至不良反應(yīng)級解或 恢復(fù)至基線水平。如果這是首次出現(xiàn)，相國我級的非血液學(xué)不良反應(yīng)，那么必須停止治療，應(yīng)減量。如果本品用藥過程中發(fā)生了1起重度的嚴重程度和復(fù)發(fā)情況適當(dāng)?shù)販p量重新開始治療。直至事件緩解或好轉(zhuǎn)。隨后，可以根據(jù)事件的嚴重程度和復(fù)發(fā)情況適當(dāng)?shù)販p量重新開始治療。 對于接受每日一次100mg的慢性期CML成人患者,建議將劑量減至每日一次80mg,并可按需從每日一次80mg進一步減至每日一次50mg。對于接受每日一次140mg的進展期CML或PhXxXALL成人患者，建議將劑量減至每日一次100mg，并可按需從每日一次100mg進一步減至每日一次50mg。(見[注意事項])。 如果被診斷為胸腔積液，則暫停達沙替尼，直到患者無癥狀或恢復(fù)至基線。如果事件在大約一周內(nèi)未好轉(zhuǎn)，則考慮-個療程的利尿劑或皮質(zhì)激素或該兩種藥物合用(見[注意事項]和[不良反應(yīng)])。在第一-次發(fā)作解決后，考慮按相同劑量重新開始達沙替尼治療。在其后發(fā)作解決后，按--個劑量水平的減量重新開始達沙替尼治療。在重度(3級或4級)發(fā)作解決后，可根據(jù)不良反應(yīng)的初始嚴重程度，適當(dāng)時按降低后的劑量恢復(fù)治療。 兒童患者:由于缺少安全性和療效數(shù)據(jù)，不推薦本品用于兒童和18歲以下的青少年(見[藥理毒理]“藥效學(xué)特點”)。 老年患者:在老年患者中尚未觀察到具有臨床意義的與年齡相關(guān)的藥代動力學(xué)方面的差異。沒有必要針對老年患者進行專門的劑量推薦。 肝功能損害:輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量。盡管如此，本品應(yīng)慎用于肝功能損害的患者(見[注意事項]和[藥代動力學(xué)I)。 腎功能損害:尚未在腎功能降低的患者中進行本品的臨床試驗(在既往伊馬替尼治療耐藥或不耐受的慢性期CML患者中進行的試驗排除了血清肌酐濃度>1.5倍正常上限的患者)。由于達沙替尼及其代謝產(chǎn)物在腎臟的清除率<4％，因此，腎功能不全的患者預(yù)期不會出現(xiàn)全身清除率的降低。

不良反應(yīng)

國外安全性數(shù)據(jù) 下列數(shù)據(jù)反映了臨床研究中2712例患者(包括324例新診斷的慢性期CML患者及2388例伊馬替尼耐藥或不耐受的CML或PhXxXALL患者對本品的暴露情況。2712例接受達沙替尼患者的平均中位治療持續(xù)時間為19.2個月(范圍0-93.2個月)。 在針對新診斷的慢性期CML患者的iII期研究(至少隨訪5年)中，本品(范圍為0.03至72.7個月)和伊馬替尼(范圍為0.3至74.6個月)的中位治療持續(xù)時間均為60個月。1618例慢性期CML患者的中位治療持續(xù)時間為29個月(范圍為0至92.9個月)。在1094例進展期CML或PhXxXALL患者中,患者的中位治療持續(xù)時間為6.2個月(范圍為0至93.2個月)。 在接受治療的2712例患者中，18％患者的年齡≥65歲，5％患者的年齡275歲。 大部分達沙替尼治療組患者均在某個時間出現(xiàn)了不良反應(yīng)。在所有2712例接受達沙替尼的患者中，520例(19％)因發(fā)生了不良反應(yīng)而終止治療。大部分反應(yīng)均為輕度至中度。 在針對新診斷的慢性期CML患者的I期研究中，通過至少12個月的隨訪，5％接受本品治療的患者及4％接受伊馬替尼治療的患者由于不良反應(yīng)中止了治療。在至少60個月的隨訪后，累積中止率分別為14％和7％。在1618例接受達沙替尼治療的慢性期CML患者中，329例(20.3％)患者報告了造成治療終止的不良反應(yīng)，而在1094例接受達沙替尼治療的進展期疾病患者中，有191例(17.5％)患者報告了造成治療終止的不良反應(yīng)。 大部分伊馬替尼不耐受的慢性期CML患者能夠耐受達沙替尼治療。在慢性期CML的臨床研究(隨訪24個月)中，215例對伊馬替尼不耐受的患者中，有10例出現(xiàn)了與既往接受伊馬替尼治療時同等程度的3級或4級的非血液學(xué)毒性;這10例患者中的8例可通過降低藥物劑量得到控制，并可以繼續(xù)接受本品治療。

注意事項

臨床相關(guān)的相互作用 達沙替尼是細胞色素P450(CYP)3A4的底物和抑制劑。因此,當(dāng)與其它主要通過CYP3A4代謝或能夠調(diào)節(jié)CYP3A4活性的藥物同時使用時,有可能會出現(xiàn)相互作用（見[藥物相互作用]）。 達沙替尼與能夠強效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素）同時使用可增加達沙替尼的暴露。因此,在接受達沙替尼治療的患者中，不推薦同時應(yīng)用強效的CYP3A4抑制劑（見[藥物相互作用]）。 達沙替尼與可以誘導(dǎo)CYP3A4的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含有金絲桃素的中草藥制劑，也稱為圣約翰草）同時使用可大大降低達沙替尼的暴露，這可能會增加治療失敗的風(fēng)險。因此，接受達沙替尼治療的患者，應(yīng)該選擇那些對CYP3A4酶誘導(dǎo)較少的藥物進行聯(lián)用（見[藥物相互作用]）。 達沙替尼與CYP3A4底物同時使用可能會增加CYP3A4底物的暴露。因此，當(dāng)達沙替尼與具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物聯(lián)用時應(yīng)當(dāng)謹慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類（麥角胺、雙氫麥角胺）（見[藥物相互作用]）。 達沙替尼與組胺-2(H2)拮抗劑（例如法莫替丁）、質(zhì)子泵抑制劑（例如奧美拉唑）或氫氧化鋁/氫氧化鎂同時使用可能會降低達沙替尼的暴露。因此，不推薦同時使用H2拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑，同時，氫氧化鋁/氫氧化鎂制劑應(yīng)在給與達沙替尼前至少2小時，或2小時后給藥（見[藥物相互作用]）。 特殊人群 基于一項單劑量藥代動力學(xué)研究的結(jié)果，輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量（見[用法用量]和[藥理毒理]“藥效學(xué)特點”）。但是本品應(yīng)慎用于肝功能損害的患者（見[用法用量]）。 重要不良反應(yīng) 骨髓抑制： 達沙替尼治療會伴隨有貧血、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生。進展期CML或PhXxXALL患者中，這些事件比慢性期CML患者更為常見。前2個月內(nèi)應(yīng)每周進行一次全血細胞計數(shù)，隨后每月一次，或在有臨床指征時進行。骨髓抑制通常都是可逆的，通過暫時停用達沙替尼或降低劑量即可（見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。 在一項針對慢性期CML患者的III期劑量優(yōu)化研究中，接受70mg，每日2次治療的患者中3級或4級的骨髓抑制要比接受100mg，每日1次治療的患者更為常見。 出血相關(guān)事件： 在所有臨床研究中，重度中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)出血的發(fā)生率為＜1％。有8個病例出現(xiàn)了致死性后果，其中6個病例均與通用毒性標準(CTC)的4級血小板減少癥相關(guān)。3級或4級的胃腸道出血的發(fā)生率為4％，通常都需要中斷治療并輸血。其它3級或4級出血的發(fā)生率為2％。大部分出血相關(guān)事件均伴隨有3級或4級的血小板減少癥（見[不良反應(yīng)]）。此外，體外和體內(nèi)的血小板檢測提示，本品治療對血小板活化作用具有可逆的影響。 服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑的患者被從最初的本品臨床試驗中排除。在隨后的試驗中，如果患者的血小板計數(shù)＞50000-75000/mm3，那么允許本品與抗凝劑、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥(NSAID)同時使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑，那么應(yīng)當(dāng)謹慎。 體液潴留： 達沙替尼治療會伴有體液潴留。在所有臨床研究中，3級或4級體液潴留的發(fā)生率為10％，其中包括3級或4級胸腔積液和心包積液發(fā)生率分別為7％和1％。3級或4級腹水和全身水腫的發(fā)生率均＜1％。3級或4級肺水腫的發(fā)生率為1％。出現(xiàn)提示胸腔積液癥狀（例如呼吸困難或干咳）的患者應(yīng)當(dāng)進行胸部X線的評價。重度的胸腔積液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。體液潴留事件的常規(guī)處理方法是支持治療，包括利尿劑和短期的激素治療。雖然本品在老年患者中的安全性特點與其在年輕人群中類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現(xiàn)體液潴留和呼吸困難事件，應(yīng)當(dāng)對其進行嚴密的觀察。在兩項III期的劑量優(yōu)化研究中，每日1次方案組患者中體液潴留的發(fā)生率要低于每日2次方案組（見[不良反應(yīng)]）。 肺動脈高壓(PAH) 上市后報告中有報道過與達沙替尼治療相關(guān)的經(jīng)右心導(dǎo)管插入術(shù)確診的肺動脈高壓(PAH)。這些病例中，在開始達沙替尼治療后（包括治療一年多之后）報告過肺動脈高壓。在達沙替尼治療期間報告肺動脈高壓的患者常常正服用合并用藥或者除潛在惡性腫瘤疾病外還患有合并疾病。 在開始達沙替尼治療前，應(yīng)評估患者是否有潛在心肺疾病的癥狀和體征。對開始治療后產(chǎn)生呼吸困難和疲勞的患者應(yīng)評估常見病因，包括胸腔積液、肺水腫、貧血或肺部浸潤。在此評估期間，應(yīng)遵循非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理指南（見[用法用量]）。若不良反應(yīng)為重度，則應(yīng)暫停治療直至事件解決或改善。若未發(fā)現(xiàn)其他診斷，則應(yīng)考慮肺動脈高壓的診斷。如果確診了肺動脈高壓，應(yīng)永久停用達沙替尼。應(yīng)按照標準實踐指南進行隨訪。接受達沙替尼治療發(fā)生肺動脈高壓的患者在停止達沙替尼治療后觀察到血流動力學(xué)和臨床參數(shù)改善。 QT間期延長： 體外數(shù)據(jù)表明，達沙替尼有可能會延長心室復(fù)極（QT間期）（見[藥理毒理]“臨床前安全性數(shù)據(jù)”）。在II期臨床試驗中接受達沙替尼治療的865例白血病患者中，使用Fridericia法校正的QTc間期(QTcF)自基線的平均改變?yōu)?-6msec；所有自基線平均改變的95％置信區(qū)間的上限均＜7msec（見[不良反應(yīng)]）。在臨床試驗中接受達沙替尼的2182例患者中，14例(＜1％)患者報告了QTc延長的不良反應(yīng)。21例（≤1％）患者的QTcF＞500msec。達沙替尼應(yīng)當(dāng)慎用于出現(xiàn)或可能出現(xiàn)QTc延長的患者。這些患者包括低鉀血癥或低鎂血癥的患者、先天性QT延長綜合癥的患者、正在服用抗心律失常藥物或其它可以導(dǎo)致QT延長藥物的患者，以及接受累積高劑量蒽環(huán)類藥物治療的患者。在給予達沙替尼治療前應(yīng)當(dāng)糾正低鉀血癥或低鎂血癥。 具有未控制或顯著心血管疾病的患者未入選至臨床研究中。 充血性心力衰竭、左心功能不全以及心肌梗塞： 接受達沙替尼治療的258例患者中有5.8％報告心臟不良反應(yīng)，其中包括1.6％的患者報告心肌病、充血性心力衰竭、舒張功能不全、致死性心肌梗塞以及左心功能不全。對于那些伴有心功能不全體征或癥狀的患者需進行監(jiān)測并給予適當(dāng)治療。 乳糖 100mg日劑量的本品含有135mg乳糖--水合物，140mg日劑量的本品含有189mg乳糖--水合物?；加泻币姷倪z傳性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡葡糖--半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用本品。 對駕駛和操作機器能力的影響 尚未進行研究來評價達沙替尼對駕駛和操作機器能力的影響。應(yīng)當(dāng)告知患者在接受達沙替尼治療期間可能會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，例如眩暈或視力模糊。因此，推薦在駕駛汽車或操作機器時應(yīng)當(dāng)謹慎。 處置注意事項 本品含有一個片芯，外周包裹薄膜衣以避免衛(wèi)生從業(yè)人員接觸活性物質(zhì)。然而，若藥片被不小心壓碎或破裂，衛(wèi)生從業(yè)人員應(yīng)當(dāng)戴上一次性的化療手套進行適當(dāng)處置以使皮膚暴露的風(fēng)險降至最低。 任何未使用的藥品或廢料均應(yīng)在符合當(dāng)?shù)匾?guī)定的情況下進行處置。 若內(nèi)包裝開封或破損，請勿使用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡婦女 必須告知育齡婦女在治療期間采取有效的避孕措施。 妊娠 動物研究已經(jīng)證實了該藥的生殖毒性(見[藥理毒理])?；谌梭w經(jīng)驗，懷疑在妊娠期間服用達沙替尼可導(dǎo)致先天性畸形，包括神經(jīng)管缺陷，以及對胎兒有害的藥理作用。藥物上市后有報道在妊娠期間服用該藥的婦女出現(xiàn)自然流產(chǎn)及胚胎或胎兒異常。除非有明確的需要，否則本品不應(yīng)用于妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，或是患者在服用該藥期間發(fā)生妊娠，那么患者必須被告知其對胎兒的潛在危險。 非臨床研究中，在低于在人體內(nèi)進行達沙替尼治療時所觀察到的血藥濃度下，在大鼠和家兔中觀察到胚胎胎仔毒性。觀察到大鼠出現(xiàn)胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的達沙替尼最低檢測劑量(大鼠:2.5mg/kg/天[15mg/m2/天]和家兔:0.5mg/kg/天[6mg/m/天])下，能夠?qū)е屡咛ヌプ卸拘?。這些給藥劑量在大鼠和家兔產(chǎn)生的母體AUC分別是105ng.hr/mL(0.3倍于人類女性接受70mg每日2次之后獲得的AUC)和44ng.hr/mL(0.1倍于人類AUC)。胚胎胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形(肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨)，骨化程度降低(胸骨;胸椎、腰椎和骶椎;前趾骨;骨盆和舌骨體),水腫和小肝。 哺乳 目前有關(guān)達沙替尼通過人類或動物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關(guān)達沙替尼的物理化學(xué)數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的藥效學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)表明該藥可以分泌進入乳汁，并且無法排除其對哺乳嬰幼兒的危險。本品治療期間，應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。 生殖力 達沙替尼對精子的作用尚不詳，因此，性活躍的男性和女性在治療期間應(yīng)當(dāng)采取有效的避孕措施。

兒童用藥

由于缺少安全性和療效數(shù)據(jù),不推薦本品用于兒童和18歲以下的青少年(見[藥理毒理]“藥效學(xué)特點")。

老年用藥

在老年患者中尚未觀察到具有臨床意義的與年齡相關(guān)的藥代動力學(xué)方面的差異。沒有必要針對老年患者進行專門的劑量推薦。雖然本品在老年患者中的安全性特征與其在年輕人群中的安全性特征類似，但是年齡>65歲的患者更有可能出現(xiàn)常見的不良反應(yīng)例如疲勞、胸腔積液、呼吸困難、咳嗽、下消化道出血和食欲不良，而且更有可能發(fā)生不太常見的不良反應(yīng)例如腹脹、眩暈、心包積液、充血性心衰和體重降低，應(yīng)當(dāng)對其進行密切的觀察。

藥物相互作用

可能增加達沙替尼血藥濃度的活性成分 體外研究表明，達沙替尼是CYP3A4的底物。達沙替尼與強效抑制CYP3A4的藥物或物質(zhì)(例如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素、西柚汁)同時使用可增加達沙替尼的暴露。因此，在接受達沙替尼治療的患者中，不推薦經(jīng)全身給予強效的CYP3A4抑制劑。如果患者無法避免強效CYP3A4抑制劑系統(tǒng)給藥治療，則應(yīng)對患者的毒性反應(yīng)進行密切監(jiān)測。 根據(jù)體外實驗的結(jié)果，在臨床相關(guān)的濃度下，達沙替尼與血漿蛋白的結(jié)合率大約是96％。尚未進行研究來評價達沙替尼與其它蛋白質(zhì)結(jié)合藥物的相互作用。發(fā)生置換的可能性及其臨床意義尚不詳。 可能降低達沙替尼血藥濃度的活性成分 當(dāng)達沙替尼在每晚給予600mg的利福平(強效CYP3A4誘導(dǎo)劑),連續(xù)給藥8天后，達沙替尼的.AUC降低了82％。其它能夠誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物(例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥制劑例如圣約翰草)可能也會增加達沙替尼代謝并降低達沙替尼的血藥濃度。因此，不推薦強效CYP3A4誘導(dǎo)劑與達沙替尼同時使用。在適合接受利福平或其它CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者中，應(yīng)當(dāng)使用其它酶誘導(dǎo)作用較低的藥物。 H2拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑: 長期使用H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑(例如法莫替J和奧美拉唑)抑制胃酸分泌很有可能會降低 達沙替尼的暴露量。在-項針對健康受試者的單次給藥研究中，在單次給予本品前10小時給予法莫替丁可使達沙替尼暴露降低61％。在接受本品治療的患者中，應(yīng)當(dāng)考慮使用抗酸藥替代Hz拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑(見[注意事項])。 抗酸藥: 非臨末數(shù)據(jù)證實,達沙替尼的溶解度依賴于pH值。在健康受試者中，氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸藥與本品同時使用可使單次給予本品的AUC降低55％，Cm降低58％。然而，當(dāng)在單次給予本品前2小時給予抗酸藥時，未觀察到達沙替尼的濃度或暴露發(fā)生相關(guān)的變化。因此，抗酸藥可在本品給藥前2小時或給藥后2小時服用(見[注意事項])。 血藥濃度可被達沙替尼改變的活性成分 達沙替尼與CYP3A4底物同時使用可能會增加CYP3A4底物的暴露。在-項針對健康受試者的研究中，單次給予100mg的達沙替尼可以使辛伐他汀(已知的一種CYP3A4底物)的AUC和Cmax分別增加20％和37％。不能排除多次給予達沙替尼后會增加這種作用的可能性。因此，當(dāng)達沙替尼與已知具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物同時使用時應(yīng)當(dāng)謹慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類(麥角胺，雙氫麥角胺)(見[注意事項])。 體外研究數(shù)據(jù)表明，達沙替尼具有與CYP2C8底物(如格列酮類)相互作用的潛在風(fēng)險。

藥物過量

臨床研究中本品過量僅限于個案病例。2例患者報告了最高的用藥過量(280mg/天，持續(xù)1周)，這兩個病例均出現(xiàn)顯著的血小板計數(shù)降低。由于達沙替尼會伴有3級或4級的骨髓抑制(見[注意事項]),攝入超過推薦劑量藥物的患者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測其骨髓抑制情況，并給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?動物急性用藥過量與心臟毒性相關(guān)。心臟毒性證據(jù)包括嚙齒類動物接受≥100mg/kg(600mg/m2)單次給藥后出現(xiàn)的心室肌壞死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受>10mg/kg(120mg/m2)單次給藥后出現(xiàn)的收縮壓和舒張壓升高的趨勢。

藥理毒理

藥理作用 達沙替尼屬于蛋白激酶抑制劑，可抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin(EPH)受體激酶和PDGFβ受體的活性。達沙替尼是一種強效的、次納.摩爾(subnanomolar)的BCR-ABL激酶抑制劑，其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強的活性。它與BCR-ABL酶的無活性及有活性構(gòu)型均可結(jié)合。 體外研究中，達沙替尼在表達各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細胞系中具有活性。這些非臨床研究的結(jié)果表明，達沙替尼可以克服由下列原因?qū)е碌囊榴R替尼耐藥:BCR-ABL過表達、BCR-ABL激酶區(qū)域突變、激活包括SRC家族激酶(LYN,HCK）在內(nèi)的其他信號通道，以及多藥耐藥基因過表達。此外，達沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。 在使用鼠CML模型所單獨進行的體內(nèi)試驗中,達沙替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進展,同時延長了荷瘤小鼠(源于生長在不同部位的患者CML細胞系,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生存期。 毒理研究 在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔進行的體外和體內(nèi)試驗中對達沙替尼的非臨床安全性特點進行了評價。 主要毒性發(fā)生在胃腸道、造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)。在大鼠和猴中發(fā)生的胃腸道毒性為劑量限制性毒性，原因是腸道始終是一個靶器官。在大鼠中,伴隨著骨髓的變化，紅細胞指標出現(xiàn)了最少至輕度的降低;類似的變化還出現(xiàn)在猴中，但是發(fā)生率更低。發(fā)生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴結(jié)、脾臟和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃腸道、造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)的改變在停止治療后都是可逆的。 在治療最多9個月的猴中發(fā)生的腎臟改變僅限于基礎(chǔ)的腎臟礦化作用的增加。在-項針對猴的急性、單次口服給藥研究中觀察到皮膚出血，但是在針對猴或大鼠的重復(fù)給藥研究中未觀察到該現(xiàn)象。在大鼠中，達沙替尼可在體外抑制血小板聚集并在體內(nèi)延長表皮出血時間，但是不會導(dǎo)致自發(fā)性出血。 在應(yīng)用hERG和浦肯野纖維法進行的體外達沙替尼活性分析表明，該藥可能會延長心室復(fù)極(QT間期)。然而，一項基于猴(清醒狀態(tài)下接受遙測)的單次給藥研究中，QT間期或ECG波形未發(fā)生變化。 達沙替尼在體外細菌細胞分析(Ames試驗)中不具有致突變性，同時，在一項體內(nèi)大鼠微核研究中也不具有遺傳毒性。達沙替尼在體外對分裂的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞具有致畸性。 尚未研究達沙替尼對男性和女性生育力的影響。然而，在多個種屬中完成的重復(fù)劑量毒性研究結(jié)果提示,達沙替尼可能會潛在地損害生殖功能和生商力。在雄性動物中獲得的作用證據(jù)包括精囊體積減小，分泌下降以及前列腺、精囊和睪丸不成熟。達沙替尼給藥引起猴子宮炎癥和礦化，以及嚙齒類動物的卵巢囊腫和卵巢肥大。 在一項常規(guī)的大鼠生殖力和早期胚胎發(fā)育研究中，達沙替尼并未影響雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人體臨床暴露的劑量水平下導(dǎo)致了胚胎死亡。在胚胎胎兒發(fā)育研究中，達沙替尼同樣也導(dǎo)致了胚胎死亡，同時伴有大鼠產(chǎn)仔數(shù)的降低以及大鼠和家兔中胎兒骨骼的改變。這些效應(yīng)均發(fā)生在不會導(dǎo)致母體毒性的劑量水平下，表明達沙替尼在著床至器官形成這段時間內(nèi)是一種選擇性的生殖毒物。 在小鼠中，達沙替尼可以導(dǎo)致免疫抑制，該效應(yīng)與劑量相關(guān)，且通過劑量降低和/或給藥方案的改變可以有效地處理。在一項針對小鼠成纖維細胞的體外中性紅攝取光毒性試驗中,達沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠單次口服達沙替尼，使其暴露達到最多3倍于人接受推薦的治療劑量(根據(jù)AUC)后的暴露時，被認為在體內(nèi)不具有光毒性。 在兩年的致癌性研究中，大鼠經(jīng)口給予達沙替尼0.3、1、3mg/kg天。最高劑量組血漿藥物暴露量與人70mg每天2次給藥劑量下暴露量相當(dāng)。達沙替尼高劑量組雌性動物中，子宮及宮頸鱗狀細胞癌和乳頭狀瘤的發(fā)生率增加，并有統(tǒng)計學(xué)意義。在低劑量組雄性動物中前列腺瘤發(fā)生率增加，并有統(tǒng)計學(xué)意義。大鼠致癌性研究結(jié)果與人類的相關(guān)性未知。

藥代動力學(xué)

基于229例健康成年受試者和106例患者(包括22例中國患者)評價了達沙替尼的藥代動力學(xué)。 吸收: 達沙替尼經(jīng)口服后可被快速吸收，在0.5-3小時內(nèi)達到峰值濃度。口服后，在25mg至120mg，每日2次的劑量范圍內(nèi)，平均暴露(AUCτ)的增加大約與劑量的增加呈正比?；颊咧羞_沙替尼的總體平均終末半衰期大約為5-6小時。 來自健康受試者的數(shù)據(jù)表明，在高脂飲食30分鐘后單次給予100mg的達沙替尼可使達沙替尼的平均AUC增加14％。服用達沙替尼30分鐘前給予低脂飲食可使達沙替尼的平均AUC增加21％。所觀察到的食物作用并不能代表與臨床相關(guān)的暴露的改變。 分布： 在患者中，達沙替尼具有較大的表觀分布容積（2505L），表明該藥物可以廣泛地分布于血管外，體外試驗表明，達沙替尼在臨床相關(guān)的濃度下與血漿蛋白結(jié)合率大約為96％。 代謝: 達沙替尼在人體被廣泛地代謝，有多個酶參與了代謝產(chǎn)物的形成。在接受100mg的[‘C]標記的達沙替尼的健康受試者中，原形達沙替尼占血漿中循環(huán)放射性的29％。血漿濃度和在體外測定的活性表明，達沙替尼的代謝產(chǎn)物不太可能在所觀察到的藥物藥理學(xué)活性中發(fā)揮主要作用。CYP3A4是主要負責(zé)達沙替尼代謝的酶。 達沙替尼是CYP3A4的一種較弱的時間依賴性抑制劑。在臨床相關(guān)的濃度下，達沙替尼不能抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1。達沙替尼不是人類CYP酶的誘導(dǎo)劑。 清除: 該藥主要通過糞便清除，大部分是以代謝產(chǎn)物的形式。單次口服["C]標記的達沙替尼后，大約89％劑量在10天內(nèi)清除，其中分別有4％和85％放射性從尿液和糞便中回收。原形的達沙替尼分別占尿液和糞便中劑量的0.1％和19％，其余的劑量為代謝產(chǎn)物。 肝腎功能損害: 一項達沙替尼單劑量藥代動力學(xué)研究本品對肝功能損害的影響，該研究比較了8名中度肝損害受試者接受50mg劑量，5名重度肝損害受試者接受20mg劑量,其劑量相當(dāng)于健康受試者接受70mg劑量。對于相當(dāng)于調(diào)整劑量為70mg的中度肝損害受試者,其達沙替尼平均Cmax和AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了47％和8％。對于相當(dāng)于調(diào)整劑量為70mg的重度肝損害受試者,其達沙替尼平均Cma和AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了43％和28％(見[用法用量]和[注意事項])。 達沙替尼及其代謝產(chǎn)物很少通過腎臟清除。

貯藏

30°C以下保存。

包裝

HDPE塑料瓶裝，60片/瓶/盒 鋁/鋁泡罩包裝，20mg，50mg，70mg:14片/盒,28片/盒，56片/盒,60片/盒 100mg:7片/盒，14片/盒，28片/盒，56片/盒

有效期

36個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準:JX20100121

批準文號

20mg:國藥準字HJ20160432,國藥準字HJ20160454,國藥準字HJ2016045550mg:國藥準字HJ20160433,國藥準字HJ20160456,國藥準字HJ2016045770mg:國藥準字HJ20160434,國藥準字HJ20160458,國藥準字HJ20160459100mg:國藥準字HJ20160435,國藥準字HJ20160460,國藥準字HJ20160461

上市許可持有人

公司名稱:Bristol-MyersSquibbPharmaEEIG 地址:Plaza254,BlanchardstownCorporatePark2,Dublin15,D15T867,Ireland

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)廠及內(nèi)包裝廠:AstraZenecaPharmaceuticalsLP 地址:4601Highway62East,MountVernon,IN47620,USA(美國) 內(nèi)包裝廠:AndersonBreconInc. 地址:4545AssemblvDrive.Rockford.llinois61109USA(美國)