安泰坦6mg*28片*1瓶

藥品名稱

通用名稱:氘丁苯那嗪片
漢語拼音名:DaodingbennaqinPian

成份

化學(xué)名稱：(RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹啉-2-酮。 化學(xué)結(jié)構(gòu)：氚丁苯那嗪是一種外消旋混合物: 分子式：C19H21D6NO3相對分子量：323.46安泰坦片劑含有6mg、9mg或12mg氘丁苯那嗪及以下非活性成分：氫氧化銨、黑氧化鐵、正丁醇、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、硬脂酸鎂、甘露醇、微晶纖維素、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚山梨酯-80、聚乙烯醇、聚維酮、丙二醇、蟲膠、滑石、二氧化鈦和FD&C藍色#2染料。6mg片劑還含有FD&C紅色#40染料。9mg片劑還含有FD&C藍色#2染料。12mg片劑還含有FD&C黃色#6染料。

性狀

安泰坦片劑為圓形薄膜包衣片，除去包衣后顯白色至類白色。 ●本品6mg為圓形紫色薄膜包衣片，一面用黑色墨水印有"6”和“SD”。 ●本品9mg為圓形藍色薄膜包衣片，一面用黑色墨水印有“9"和“SD" ●本品12mg為圓形米黃色薄膜包衣片，一面用黑色墨水印有“12"和“SD"。"。

適應(yīng)癥

本品是一種囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白2(VMAT2)抑制劑，適用于治療: 與亨廷頓病有關(guān)的舞蹈?。?成人遲發(fā)性運動障礙。

規(guī)格

（1）6mg（2）9mg（3）12mg

用法用量

根據(jù)舞蹈病或遲發(fā)性運動障礙的減少情況和耐受性，為每名患者單獨確定本品劑量。當(dāng)?shù)谝淮斡盟帟r，推薦起始劑量為:亨廷頓病患者每天6mg(口服給藥，每天一次)，遲發(fā)性運動障礙患者每12mg(6mg每天兩次)。 ?本品的劑量可以每周增加一次，以6mg/d為增量，最大推薦日劑量為48mg。 ?每日總劑量為12mg或以上時，分兩次給藥 ?本品應(yīng)與食物同服[見藥代動力學(xué)]。 ?本品需整片吞服。不要咀嚼、壓碎或掰開。 ?對于有QT延長風(fēng)險的患者，評估每日總劑量增加至24mg以上前后的QT間期[見注意事項，藥物相互作用]。 強CYP2D6抑制劑用藥者的劑量調(diào)整 在接受強CYP2D6抑制劑(如奎尼丁、抗抑郁藥,如帕羅西汀、氟西汀和安非他酮)治療的患者中，本品的每日總劑量不應(yīng)超過36mg(最大單次劑量為18mg)[見藥物相互作用,藥代動力學(xué)]。 CYP2D6慢代謝者的劑量調(diào)整 在CYP2D6慢代謝者中，本品的每日總劑量不應(yīng)超過36mg(最大單次劑量為18mg)[見注意事項]。 停止和中斷治療 對于需要停止本品治療的患者，可以直接停止，無需逐漸減量。治療中斷超過一周后，應(yīng)在恢復(fù)用藥時通過重新滴定的方式進行治療。對于治療中斷不到一周的患者，可按之前的維持劑量恢復(fù)治療，無需滴定。

不良反應(yīng)

以下嚴重不良反應(yīng)在說明書的其他章節(jié)中更加詳細地討論: ●亨廷頓病患者的抑郁和自殺傾向[見注意事項] ●QTc延長[見注意事項] ●神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)[見注意事項]， ●靜坐不能，激越和躁動[見注意事項] ●帕金森癥[見注意事項] ●鎮(zhèn)靜與嗜睡[見注意事項] ●高催乳素血癥[見注意事項] ●與含黑色素組織的結(jié)合[見注意事項] 臨床試驗經(jīng)驗 由于臨床試驗在不同的條件下進行，因此在菜一藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發(fā)生率相比較，也不能反映實踐中觀察到的發(fā)生率。 亨延頓病患者 研究1是一項隨機、為期12周的安慰劑對照研究，研究對象為患有與亨廷順病有關(guān)的舞蹈病患者。共有45名患者接受安泰坦治療，45名患者接受安慰劑治療?；颊吣挲g在23至74歲之間(平均年齡為54歲);56％為男性，92％為高加索人。超過8％的安泰坦治療患者出現(xiàn)最常見不良反應(yīng)，如嗜睡、腹瀉、口干和疲乏。表1已總結(jié)安泰坦治療的患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率至少有4％，并高于安慰劑治療的患者的不良反應(yīng)。 一種或多種不良反應(yīng)導(dǎo)致研究1中7％患者的研究藥物劑量減少。導(dǎo)致接受安泰坦的患者藥物劑量減少的最常見不良反應(yīng)為頭暈(4％)。 研究1中激越導(dǎo)致2％接受安泰坦治療的患者停藥。 遲發(fā)性運動障礙患者 以下描述的數(shù)據(jù)反映了參與臨床試驗的410名遲發(fā)性運動障礙患者情況。主要在兩項為期12周的安慰劑對照試驗(固定劑量、劑量遞增)中研究了安泰坦。人群年齡在18至80歲之間，患有遲發(fā)性運動障礙和并發(fā)情感障礙(33％)或精神分裂癥/分裂情感性障礙(63％)。在此類研究中，安泰坦的劑量為每天12~48mg.所有患者繼續(xù)使用以前穩(wěn)定的抗精神病藥物方案;研究開始時，采用的非典型和典型抗精神病藥物分別為71％和14％。3％以上接受安泰坦治療的患者中出現(xiàn)最常見不良反應(yīng)(多于安慰劑組)為鼻咽炎和失眠。表2總結(jié)了在遲發(fā)性運動障礙患者中進行的兩項雙盲安慰劑對照研究(研究1和研究2)中，接受安泰坦治療(每天12~48mg)的患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)的人數(shù)為2％以上，大于安慰劑忠者組。

禁忌

禁用于以下患者: ?有自殺傾向的亨廷頓病患者，或者有未經(jīng)治療或未充分治療的抑郁患者[見注意事項]。 ?肝損害患者[見注意事項,藥代動力學(xué)]。 ?正在服用利血平的患者。停用利血平后，應(yīng)至少等待20天，才可開始服用安泰坦[見藥物相互作用]。 ?正在服用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)的患者。安泰坦不得與MAOI聯(lián)合使用，或在中斷MAOI治療14天內(nèi)使用[見藥物相互作用]。 ?正在服用丁苯那嗪(XENAZINE)或纈苯那嗪的患者[見藥物相互作用]。

注意事項

亨廷頓病患者的抑郁和自殺傾向 亨廷頓病患者抑郁和自殺想法或行為(自殺傾向)風(fēng)險增加。安泰坦可能會增加亨廷頓病患者的自殺傾向風(fēng)險。 在一項12周的雙盲安慰劑對照試驗中,2％接受安泰坦治療的患者報告自殺想法,而安慰劑組患者未報告自殺想法；兩組均未報告自殺未遂和自殺既遂。4％接受安泰坦治療的患者報告抑郁。 在考慮使用安泰坦時,應(yīng)權(quán)衡自殺傾向的風(fēng)險與治療舞蹈病的需求。應(yīng)觀察所有接受安泰坦治療的患者是否出現(xiàn)新的或惡化的抑郁或自殺傾向。如果抑郁或自殺傾向未得到解決，則考慮停止安泰坦治療。 應(yīng)告知患者、護理人員和家人與安泰坦相關(guān)的抑郁、抑郁惡化和自殺傾向風(fēng)險，并應(yīng)指示其馬上向治療醫(yī)生報告相關(guān)行為表達自殺想法的亨廷頓病患者應(yīng)立即接受評估。 亨廷頓病患者的臨床惡化和不良事件 亨廷頓病是一種進展性疾病，其特征是情緒、認知、舞蹈病、僵硬和功能隨時間的推移而變化。VMAT2抑制劑，包括安泰坦，可能導(dǎo)致情緒、認知、僵硬和功能惡化。 醫(yī)生應(yīng)通過評估安泰坦對舞蹈病的影響和潛在副作用(包括鎮(zhèn)靜/嗜睡、抑郁和自殺傾向、帕金森癥、靜坐不能、躁動和認知下降)，定期重新評價患者對安泰坦的需求。可能很難區(qū)分不良反應(yīng)和基礎(chǔ)疾病的進展；降低劑量或停藥可能有助于醫(yī)生區(qū)分這兩種可能性。在一些患者中，基礎(chǔ)的舞蹈病本身可能會隨著時間的推移而改善，從而可減少對安泰坦的需求。 QTc延長 丁苯那嗪是一種密切相關(guān)的VMAT2抑制劑，可導(dǎo)致校正的QT(QTc)間期增加(約8毫秒)。 一些CYP2D6慢代謝者或同時服用強CYP2D6制劑的患者，接受安泰坦治療可能出現(xiàn)臨床相關(guān)的QT延長。 對于CYP2D6慢代謝者或正在服用強CYP2D6抑制劑的患者，可能需要減少劑量[見用法用量]。安泰坦與其他已知能延長QTc的藥物聯(lián)合使用可能導(dǎo)致臨床上顯著的QT延長[見藥物相互作用]。 對于所需安泰坦劑量大于每天24mg的患者，如果這些患者正在使用安泰坦和其他已知能延長QTc的藥物，則應(yīng)在增加安泰坦或其他已知能延長QTc的藥物劑量前后評估QTc間期。 先天性長QT綜合征患者和有心律失常類疾病病史的患者也應(yīng)避免使用安泰坦。某些情況可能會增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速和/或猝死風(fēng)險，這與使用延長QTc間期的藥物有關(guān)，包括(1)心動過緩；(2)低鉀血癥或低鎂血癥；(3)同時使用延長QTc間隔的其他藥物；以及(4)存在先天性QT間期延長綜合征。 神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS) 據(jù)報告，神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)的可能致死的綜合癥狀有時與減少多巴胺能傳遞的藥物有關(guān)。雖然在接受安泰坦治療的患者中未觀察到NMS，但在接受丁苯那嗪(一種密切相關(guān)的VMAT2抑制劑)治療的患者中觀察到NMS。醫(yī)生應(yīng)警惕與NMS相關(guān)的體征和癥狀。NMS的臨床表現(xiàn)有高熱、肌肉強直、精神狀態(tài)改變和自主神經(jīng)不穩(wěn)定體征(脈搏不規(guī)則或血壓不規(guī)則、心動過速、發(fā)汗和心律失常)。其他體征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿、橫紋肌溶解和急性腎衰竭。NMS的診斷可能非常復(fù)雜；其他嚴重的醫(yī)療疾病(如感染性肺炎、全身感染)和未經(jīng)治療或未充分治療的錐體外系疾病可能會出現(xiàn)類似的體征和癥狀鑒別診斷中的其他重要考慮包括中樞抗膽堿藥毒性、中暑、藥物熱以及主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理學(xué)NMS的管理應(yīng)包括(1)立即停用安泰坦；(2)強化對癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)測；以及(3)治療任何伴隨的嚴重醫(yī)療問題，可對這些問題進行特定治療。沒有關(guān)于NMS特定藥理學(xué)治療方案的一致意見。 有報告出現(xiàn)恢復(fù)藥物治療后，NMS復(fù)發(fā)。如果NMS痊愈后需要安泰坦治療，則應(yīng)監(jiān)測患者是否有復(fù)發(fā)跡象。 靜坐不能、激越和躁動 安泰坦可能會增加亨廷頓病和遲發(fā)性運動障礙患者靜坐不能、激越和躁動的風(fēng)險。 在一項對亨廷頓病患者進行的12周的雙盲安慰劑對照試驗中，4％安泰坦治療的患者報告出現(xiàn)靜坐不能、激越或躁動，安慰劑治療的患者為2％；在遲發(fā)性運動障礙患者中，2％安泰坦治療的患者和1％安慰劑治療的患者均出現(xiàn)這些事件。 應(yīng)監(jiān)測接受安泰坦治療的患者是否有躁動和激越的體征和癥狀，因為這些體征和癥狀可能是出現(xiàn)靜坐不能的指標。如果患者在安泰坦治療期間出現(xiàn)靜坐不能，則應(yīng)減少安泰坦劑量；一些患者可能需要停止治療。 帕金森癥 安泰坦可能導(dǎo)致亨廷頓病或遲發(fā)性運動障礙患者出現(xiàn)帕金森癥。使用其他VMAT2抑制劑也會導(dǎo)致帕金森癥。因為強直可能是亨廷頓病潛在疾病過程的一部分，所以很難區(qū)分藥物誘導(dǎo)的潛在帕金森癥和潛在亨廷頓病的進展。對于一些亨廷頓病患者，藥物誘發(fā)的帕金森癥比未經(jīng)治療的舞蹈病更有可能導(dǎo)致功能性殘疾。 已有使用安泰坦治療遲發(fā)性運動障礙的患者出現(xiàn)帕金森癥的上市后病例。報告病例的體征和癥狀包括運動徐緩、行走障礙部分病例中導(dǎo)致跌倒)，以及震顫的出現(xiàn)或惡化。在大部分的病例中，在開始安泰坦治療或加量后的兩周內(nèi)出現(xiàn)帕金森癥。在有可用的臨床隨訪資料的病例中，報告在停止安泰坦治療后，帕金森癥消退。 如果患者在安泰坦治療期間出現(xiàn)帕金森癥，則應(yīng)減少安泰坦劑量；一些患者可能需要停止治療。 鎮(zhèn)靜和嗜睡 鎮(zhèn)靜是安泰坦常見的劑量限制不良反應(yīng)。在一項12周的雙盲安慰劑對照試驗中，對亨廷頓病患者進行檢查，11％安泰坦治療的患者報告出現(xiàn)嗜睡，安慰劑治療的患者為4％,9％接受安泰坦治療的患者報告出現(xiàn)疲乏，安慰劑治療的患者為4％。 在服用安泰坦維持劑量并知道藥物如何影響患者之前，患者不應(yīng)進行需要保持精神警覺以維持自身或他人安全的活動，例如駕駛機動車輛或操作危險機械。 高催乳素血癥 血清催乳素水平并未在安泰坦開發(fā)計劃中進行評價。丁苯那嗪是一種密切相關(guān)的VMAT2抑制劑，可提高人體血清催乳素濃度健康志愿者服用丁苯那嗪25mg后，血漿催乳素水平峰值增加4-5倍。 組織培養(yǎng)實驗表明，約三分之一乳腺癌患者在體外呈催乳素依賴性，如果考慮將安泰坦用于先前檢測出乳腺癌的患者，這可能是一個重要因素。 雖然閉經(jīng)、乳溢、男性乳房增大和陽痿可能是由血清催乳素濃度升高引起，但血清催乳素濃度升高對大多數(shù)患者的臨床意義尚不清楚。 血清催乳素水平的長期增加(盡管未在安泰坦和丁苯那嗪開發(fā)項目中進行評價)與雌激素水平降低和骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險增加有關(guān)。如果臨床懷疑有癥狀性高催乳素血癥，則應(yīng)進行適當(dāng)?shù)膶嶒炇覚z測，并考慮停用安泰坦。 與含黑色素組織的結(jié)合 由于氘丁苯那嗪或其代謝物與含黑色素組織相結(jié)合，藥物會隨著時間的推移在這些組織中積累。這會增加安泰坦在長期使用后可能對這些組織造成毒性的可能性。在犬類等色素性物種的慢性毒性研究中，并未進行眼科學(xué)檢查，也未對眼睛進行顯微鏡檢查。人類眼科監(jiān)測不足以排除長期暴露后發(fā)生傷害的可能性。 氘丁苯那嗪與含黑色素組織相結(jié)合的臨床相關(guān)性尚不清楚。盡管未有關(guān)于定期眼科監(jiān)測的具體建議，但醫(yī)生應(yīng)意識到長期眼科影響的可能性。 氘丁苯那嗪或其代謝物與著色大鼠的含黑色素組織即眼睛、皮膚、皮毛)結(jié)合。單劑量口服放射性標記的氘丁苯那嗪后，于用藥后35天，眼睛和皮毛中仍檢測到放射性。 心臟電生理學(xué) 在一項隨機、雙盲、安慰劑對照交叉研究中，以莫西沙星為陽性對照，對健康男性和女性受試者進行了單劑量12mg或24mg安泰坦對QT間期的影響研究。在使用24mg時，安泰坦導(dǎo)致QTc平均增加約4.5毫秒(90％Cl:2.4,6.5毫秒)。尚未評估更高劑量的安泰坦或其代謝物的影響。 肝損害 肝損害對氘丁苯那嗪及其初級代謝物藥代動力學(xué)的影響尚未研究；然而在使用丁苯那嗪(一種密切相關(guān)的VMAT2抑制劑)的臨床研究中，丁苯那嗪及其活性代謝物在肝損害患者暴露量大幅增加。尚未評估暴露增加的臨床意義，但由于擔(dān)心出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)的風(fēng)險更大，肝損害患者禁用安泰坦[見禁忌癥,藥代動力學(xué)]。 CYP2D6慢代謝者 盡管還未對不表達藥物代謝酶的患者體內(nèi)的氘丁苯那嗪及其代謝物藥代動力學(xué)進行系統(tǒng)評估，但與服用強CYP2D6抑制劑相似，α-HTBZ和β-HTBZ的暴露量可能會增加(約為3倍)。對于CYP2D6慢代謝者，安泰坦的每日劑量不應(yīng)超過36mg(最大單次劑量為18mg)[用法用量,藥代動力學(xué)]。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 關(guān)于孕婦服用安泰坦的相關(guān)發(fā)育風(fēng)險尚無足夠數(shù)據(jù)。在大鼠胎兒器官形成期間對其施用氘丁苯那嗪后，對其胚胎胎兒發(fā)育未有明顯的不利影響。 然而，對妊娠和哺乳期間的大鼠施用丁苯那嗪后，導(dǎo)致其死產(chǎn)和產(chǎn)后后代死亡率增加[見動物數(shù)據(jù)]。 對于適應(yīng)癥人群，重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險不詳。 動物數(shù)據(jù) 給胚胎胎兒器官形成期間妊娠大鼠口服氘丁苯那嗪(5、10或30mg/kg/天)或丁苯那嗪(30mg/kg/天)對其胚胎胎兒發(fā)育未有明顯影響。測試的最高劑量為人體最大推薦劑量48mg/天的6倍，劑量以體表面積(mg/m2)計。 兔胚胎胎兒器官形成期間或大鼠妊娠和哺乳期間服用丁苯那嗪的影響尚未評估。 當(dāng)在給胚胎胎兒器官形成期間的妊娠兔口服高達60mg/kg/天的劑量時，丁苯那嗪對其胚胎胎兒發(fā)育未有影響。當(dāng)從胚胎胎兒器官形成開始到哺乳期給雌性大鼠服用丁苯那嗪(劑量為5、15和30mg/kg/天)時，觀察到死胎和后代產(chǎn)后死亡率在15和30mg/kg/天的劑量中增加，且在所有劑量下觀察到幼仔成熟延遲。 哺乳 未有關(guān)于母乳中氘丁苯那嗪或其代謝物的存在、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或該藥物對產(chǎn)奶量的影響的數(shù)據(jù)。 應(yīng)將發(fā)育及母乳喂養(yǎng)的健康受益與母親對安泰坦的臨床需求及安泰坦或潛在母體病癥對母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良影響一同予以考慮。

兒童用藥

尚未確定兒科患者中的安全性和有效性。

老年用藥

安泰坦的臨床研究未納入足夠數(shù)盟的年齡≥65歲受試者以確定其對藥物的反應(yīng)是否與年輕受試者不同。其他報告的臨床經(jīng)驗未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的反應(yīng)有差異。一般而言，應(yīng)謹慎選擇老年患者的用藥劑量，通常:應(yīng)以劑量范圍中的最低劑量開始，要考慮到肝，腎和心功能障礙的更高發(fā)生串以及合并疾病或其他藥物治療情況。

藥物相互作用

強效CYP2D6抑制劑 在維持安泰坦穩(wěn)定劑量的患者中添加強CYP2D6抑制劑時，可能需要降低安泰坦劑量。已顯示聯(lián)合使用強CYP2D6抑制劑(例如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁、安非他酮)可將氘丁苯那嗪的活性二氫代謝物的全身暴露量增加約3倍。安泰坦的每日劑量不應(yīng)超過36mg,服用強CYP2D6排制劑的患者安泰坦最大單次劑量不應(yīng)超過18mg。[見用法用量，藥代動力學(xué)]。 導(dǎo)致QTc延長的藥物 丁苯那嗪是一種密切相關(guān)的VMAT2抑制劑，可導(dǎo)致校正的QT(QTc)間期增加。臨床相關(guān)的QT延長也可能發(fā)生在使用安泰坦的過程中[見注意事項，藥代動力學(xué)]。對于所需安泰坦每日劑量大于24mg的患者，如果這些患者在使用安奉坦的同時也在使用其他已知能延長QTc的藥物，則應(yīng)在增加安泰坦或其他已知能延長QTc的藥物劑量前后評估QTc間期。已知延長QTc的藥物包括抗精神病藥物(例如氯丙嚎、氟哌啶醇、甲硫達嗪，齊拉西酮)，抗生素(例如莫西沙星)、1A類(例如童尼丁、普魯卡因胺)和第II類(例如胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥物。 利血平 利血平不可逆地與VMAT2結(jié)合，其作用可持續(xù)數(shù)天。醫(yī)生應(yīng)待到舞蹈病或運動障礙再次出現(xiàn)后，再給患者服用安泰坦以降低超劑量的風(fēng)險以及降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)血清素和去甲腎上腺素的嚴重耗竭。停用利血平后，應(yīng)至少等待20天，才可開始服用安泰坦。安泰坦和利血平不得同時服用，[見禁忌癥]。 單胺氧化酶抑制劑(MAOI) 正在服用MAOI的患者禁用安泰坦。安泰坦不得與MAOI聯(lián)合使用，或在中斷MAOI)治療14天內(nèi)使用[見禁忌癥]。 抗精神病藥 同時服用安泰坦和多巴胺拮抗劑或抗精神病藥物可能會增加帕金森癥、NMS和靜坐不能的風(fēng)險。 酒精或其他鎮(zhèn)靜藥 同時服用酒精或其他鎮(zhèn)靜藥可能會產(chǎn)生累積作用，并加重鎮(zhèn)靜和嗜睡癥狀。[見注意事項] 同時服用丁苯那嗪或纈苯那嗪 正在服用丁苯那嗪或同時服用纈苯那嗪的愚者禁用安泰坦。安泰坦可于丁苯那嗪停藥后的第二天開始服用。

藥物過量

文獻中報告了關(guān)于100mg至1g范圍內(nèi)的丁苯那嗪(一種密切相關(guān)的VMAT2抑制劑)用藥過量。出現(xiàn)以下不良反應(yīng):急性肌張力障礙，動眼神經(jīng)危象，惡心、眍吐、出汗.鎮(zhèn)靜、低血壓、意識模糊、腹瀉、幻覺，發(fā)紅和震顫。治療應(yīng)包括任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物的用藥過量治療中所用的一般措施。建議采取一般支持和對癥措施。應(yīng)監(jiān)測心律和生命體征。處理藥物過最應(yīng)當(dāng)考慮涉及多種藥物的可能性。

臨床試驗

與亨廷頓病有關(guān)的舞蹈病的雙盲、安慰劑對照研究 安泰坦作為治療與亨廷頓病有關(guān)的舞蹈病的療效主要確立于研究1(一項在90名患有與亨廷頓病有關(guān)的舞蹈病的門診患者中開展的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗)。亨廷頓病的診斷基于家族史、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和基因測試。治療持續(xù)時間為12周，包括8周劑量滴定期和4周維持期，此后進行1周洗脫。未對患者進行停藥設(shè)盲。安泰坦以每天6mg開始，并以每周6mg的增量向上滴定，直至達到令人滿意的舞蹈病治療，或出現(xiàn)無法忍受的副作用，或直至達到每天48mg的最大劑量。主要療效終點為最大舞蹈病總分，這是統(tǒng)一亨廷頓病評定量表(UHDRS)中的一項。該量表對身體的7個不同部位，將舞蹈病評分為0至4(0表示無舞蹈病)，總分為0到28分。 入選的90名患者中，87名患者完成了研究。平均年齡為54歲(23-74歲)?；颊咧?6％為男性，92％為高加索人。滴定后的平均劑量為每天40mg表3和圖1總結(jié)了安泰坦對基于最大舞蹈病總分的影響。安泰坦治療的患者的最大舞蹈病總分從基線到維持期(第9周和第12周的平均值)降低了約4.4個單位，而安慰劑組約為1.9個單位。-2.5單位的治療效果具有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.0001)。維持期終點為第9周和第12周訪視的最大舞蹈病總分的平均值。在第13周隨訪時(停止研究藥物后1周)，接受安泰坦治療的患者的最大舞蹈病總分恢復(fù)到基線(圖1)。 表3：在研究1中用安泰坦治療的亨廷頓病患者的最大舞蹈病總分(TMCa)從基線到維持治療的改變 圖2顯示了研究1中最大舞蹈病總分值變化的分布。負值表示舞蹈病減少，正數(shù)表示舞蹈病增加。 一項由患者評價的總體印象變化評估了患者對其整體亨廷頓病癥狀的評價。51％接受安泰坦治療的患者在治療結(jié)束時將其癥狀評為“明顯改善”或“大大改善”，而安慰劑治療的患者僅為20％。 在醫(yī)生評定的臨床總體印象變化中，42％接受安泰坦治療的患者在治療結(jié)束時癥狀被評為“明顯改善”或“大大改善”，而安慰劑治療患者僅為13％。 遲發(fā)性運動障礙安泰坦治療遲發(fā)性運動障礙的療效確立于兩項在335名成人門診患者(因使用多巴胺受體拮抗劑引起遲發(fā)性運動障礙開展的12周的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗?；颊咴褂枚喟桶肥荏w拮抗劑(抗精神病藥,甲氧氯普胺)至少3個月(或60歲及以上患者使用1個月)。同時診斷包括精神分裂癥/分裂情感性障礙(62％)和情感障礙(33％)。對于同時使用抗精神病藥，64％的患者接受非典型抗精神病藥，12％接受典型或聯(lián)合抗精神病藥，24％未接受抗精神病藥。 異常不自主運動量表(AIMS)是評估遲發(fā)性運動障礙嚴重程度的主要療效指標。AIMS是一個含12種項目的量表；項目1至7評估了跨身體區(qū)域非自愿運動的嚴重程度，這些項目用于本研究。7個項目中的每一個均按0至4的等級評分，評分為：0=不存在；1=最小，可能是正常值極值(異常運動很少發(fā)生和/或難以檢測)；2=輕微(異常運動不經(jīng)常發(fā)生且易于檢測)；3=中等(頻繁發(fā)生異常運動且易于檢測)或4=嚴重異常運動幾乎連續(xù)發(fā)生和/或極端強度發(fā)生)。AIMS的總分(項目1至7的總和)因此可能介于0至28之間，分數(shù)的下降表明情況改善。 在研究1(一項12周的安慰劑對照固定劑量試驗）中,患有遲發(fā)性運動障礙的成人隨機分為1:1:1:1,即分為12mg安泰坦、24mg安泰坦、36mg安泰坦或安慰劑組。治療持續(xù)時間包括4周劑量遞增期和8周維持期，此后進行1周洗脫。安泰坦的劑量從每天12mg始，每周增加6mg/天，達到每天12mg、24mg或36mg的劑量目標。人群(n=222)為21至81歲(平均57歲)，48％為男性，79％為高加索人。在研究1中，對于從基線到第12周接受安泰坦治療的患者的AIMS總分，與安慰劑組的1.4個單位相比，36mg和24mg組的AIMS總分分別改善了3.3和3.2個單位(表4中的研究1)圖3顯示了在研究過程中AMS總分的改善。數(shù)據(jù)并未表明不同人群的療效存在顯著差異。圖4顯示了從基線到第12周的基于AMS總分的治療反應(yīng)率分布。 AMS總分的平均變化如圖3所示。 在研究2中(一項12周、安慰劑對照的靈活劑量試驗)，患有遲發(fā)性運動障礙的成人(n=113)接受每日劑量的安慰劑或安泰坦，從每天12mg開始，每隔1周增加6mg，直至運動障礙得到滿意的控制，或出現(xiàn)不能忍受的副作用，或達到每天48mg的最大劑量。治療持續(xù)時間包括6周劑量滴定期和6周維持期，此后進行1周洗脫。人群為25至75歲(平均55歲)，48％為男性，70％為高加索人?；颊咴?周內(nèi)滴定至最佳劑量治療后安泰坦的平均劑量為每天38.3mg。無證據(jù)表明不同人群的療效存在顯著差異。在研究2中，接受安泰坦的患者的AIMS總分顯示從基線到終點(第12周)的統(tǒng)計學(xué)顯著改善3.0單位，安慰劑組為1.6單位，治療效果為1.4單位，表4總結(jié)了基于AIMS的安泰坦對遲發(fā)性運動障礙的影響。 表4:在研究1和研究2中用安泰坦治療的患者的AMS總分的改善

藥理毒理

藥理作用 氘丁苯那嗪治療遲/發(fā)性運動障礙和亨廷頓病患者的舞蹈病的確切作用機制尚不明確，但認為與其可逆性耗竭神經(jīng)末梢的單胺類物質(zhì)(如多巴胺、5羥色胺、去甲腎上腺素和組胺)有`關(guān)。氘丁苯那嗪的主要循環(huán)代謝物(α-HTBZ和β-HTBZ)是囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白2(VMAT2)的可逆性抑制劑，導(dǎo)致突觸囊泡單胺類物質(zhì)攝取的減少和單胺儲存的耗竭。 毒理研究 遺傳毒性 丁苯那嗪/及其代謝產(chǎn)物氘代α-HTBZ和β-HTBZ的Ames試驗、體外人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 尚未評估氘丁苯那嗪對生育力的影`響。雌性大鼠連續(xù)3個月經(jīng)口給予丁苯那嗪5、10、30mg/kg/天，各劑量均導(dǎo)致動情周期紊亂，最低劑量5mg/kg/天以體表面積(mg/m2)計約相當(dāng)于人最大推薦劑量(MRHD)48mg/天。雌性大鼠于交配前至妊娠第7天經(jīng)口給予丁苯那嗪5、15、30mg/kg/天，各劑量均可導(dǎo)致動情周期紊亂；雄性大鼠于交配前至交配期間經(jīng)口給予丁苯那嗪5、15、30mg/kg/天，與未給藥雌性大鼠進行交配，未對交配、生育指數(shù)或精子參數(shù)(活力、數(shù)量、密度)產(chǎn)生影響。妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予氘丁苯那嗪5、10、30mg/kg/天(以mg/m2)計，高劑量相當(dāng)于(MRHD)48mg/天的6倍或丁苯那嗪30mg/kg/天，未見胚胎/胎仔發(fā)育毒性。 尚未評估氘丁苯那嗪于兔器官發(fā)生期給藥或大鼠于妊娠期和哺乳期給藥的影響。妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予丁苯那嗪達60mg/kg/天，未見胚胎胎仔發(fā)育毒性。妊娠大鼠于器官發(fā)生期開始至哺乳期經(jīng)口給予丁苯那嗪5、15、30mg/kg/天，高、中劑量下觀察到死產(chǎn)和子代出生后死亡率增加，且在所有劑量下均觀察到幼仔成熟延遲。 致癌性 氘丁苯那嗪未進行致癌性試驗。p53+/-轉(zhuǎn)基因小鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予丁苯那嗪5、15、30mg/kg/天，未見腫瘤發(fā)生率增加。

藥代動力學(xué)

口服25mg后，氘丁苯那嗪/在血漿中的濃度通常低于檢測限，原因是氘丁苯那嗪的廣泛的肝臟代謝，至活性氘代二氫代謝物(HTBZ)、α-HTBZ和β-HTBZ。使用單劑量或多劑量氘丁苯那嗪(6mg至24mg和7.5mg每日兩次至22.5mg每日`兩次)后，觀察到活性代謝物的max和AUC呈線性劑量依賴性。 *吸收* 口服氘丁苯那嗪后，吸收程度至少為80％。 口服后，氘丁苯那嗪的血漿濃度通常低于檢測限。用藥后3至4小時內(nèi)達到氘化α-HTBZ和β-HTBZ的血漿濃度峰值(Cmax)。 分布 安泰坦的α-HTBZ和β-HTBZ代謝物的中值分布容積(Vc/F)分別約為500L和730L。 人體正電子發(fā)射斷層掃描研究結(jié)果顯示，靜脈注射11C標記的丁苯那嗪或α-HTBZ后的放射性迅速分布至大腦，紋狀體結(jié)合率最高，皮質(zhì)結(jié)合率最低。 在人體血漿中檢測到了丁苯那嗪、α-HTBZ和β-HTBZ的體外蛋白結(jié)合，濃度范圍為50至200ng/mL。丁苯那嗪結(jié)合率為82％~85％，α-HTBZ結(jié)合率為60％~68％，β-HTBZ結(jié)合率為59％~63％。 代謝 人體肝微粒體的體外實驗表明，氘丁苯那嗪主要通過羰基還原酶廣泛生物轉(zhuǎn)化為其主要活性代謝物α-HTBZ和β-HTBZ，這些代謝物隨后主要由CYP2D6代謝，CYP1A2和CYP3A4/5也有較小的代謝貢獻，從而形成幾種二級代謝物。 消除 安泰坦主要以代謝物的形式通過腎臟消除。 氘丁苯那嗪總(aXxXβ)-HTBZ的半衰期約為9至10小時。 在亨廷頓病患者群體中，α-HTBZ和β-HTBZ代謝物的清除率中位數(shù)分別約為47L/小時和70L/小時。 排泄 在6名健康受試者的質(zhì)量平衡研究中，75％至86％的氘丁苯那嗪劑量通過尿液排出，糞便回收占該劑量的8％至11％。氘丁苯那嗪的α-HTBZ和β-HTBZ代謝物的尿排泄量各占用藥劑量的不到10％。氘丁苯那嗪的α-HTBZ和β-HTBZ代謝物的硫酸鹽和葡萄糖苷酸結(jié)合物以及氧化代謝產(chǎn)物占尿液中代謝物的大^多數(shù)。 *食物的影響* 在伴隨和不伴隨食物服用單劑量的受試者中，研究了食物對安泰坦生物利用度的影響。盡管在食物存在的情況下Cmax增加了約50％，但食物對α-HTBZ和β-HTBZ血漿濃度-時間曲線(AUC)的面積未有影響[見用法用量]。 特定人群 男性及女性患者 性別對丁苯那嗪的α-HTBZ和β-HTBZ的藥代動力學(xué)未有明顯影響。 腎損害患者 尚未進行臨床研究來評估腎損害對安泰坦藥代動力學(xué)的影響。 肝損害患者 肝損害對氘丁苯那嗪及其初級代謝物藥代動力學(xué)的影響尚未研究。然而，在一項評估肝損害對丁苯那嗪(一種密切相關(guān)的VMAT2抑制劑)藥代動力學(xué)影響的臨床研究中，肝損害患者的α-HTBZ和β-HTBZ暴露量最多增加至40％，肝損害患者的平均丁苯那嗪Cmax比健康受試者高190倍。[見禁忌癥,注意事項]。 CYP2D6慢代謝者 盡管還未對不表達藥物代謝酶CYP2D6的患者體內(nèi)的氘丁苯那嗪及其代謝物的藥代動力學(xué)進行系統(tǒng)評估，但與服用強CYP2D6抑制劑(約3倍)相似，α-HTBZ和β-HTBZ的暴露量可能會增加。[見用法用量,藥物相互作用]。 藥物相互作用研究 誘導(dǎo)或抑制CYP酶或與P-糖蛋白相互作用的體外研究尚未評估氘丁苯那嗪、α-HTBZ和β-HTBZ。丁苯那嗪體外研究的結(jié)果并未表明丁苯那嗪或其α-HTBZ和β-HTBZ代謝物可能導(dǎo)致對CYP2D6、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1或CYP3A的臨床顯著抑制。體外研究表明：無論是丁苯那嗪還是其α-HTBZ和β-HTBZ代謝物都不可能導(dǎo)致對CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9或CYP2C19的臨床顯著誘導(dǎo)。在體內(nèi)臨床相關(guān)濃度下，丁苯那嗪及其α-HTBZ和β-HTBZ代謝物都不可能是P-糖蛋白的底物或抑制劑。 一組體外藥物相互作用研究中已評估氘丁苯那嗪代謝物、β-HTBZ的2-甲基丙酸(M1)和單羥基丁苯那嗪(M4)；結(jié)果表明，預(yù)計M1/M4不會引起臨床相關(guān)的藥物相互作用。 CYP2D6抑制劑 體外研究表明，丁苯那嗪的α-HTBZ和β-HTBZ代謝物是CYP2D6的底物。在24名健康受試者中研究了CYP2D6抑制對氘丁苯那嗪及其代謝物的藥代動力學(xué)的影響，在給予8天強CYP2D6抑制劑-帕羅西汀(每天20mg)后，給予單次22.5mg劑量的氘丁苯那嗪。在帕羅西汀的存在下，α-HTBZ的全身暴露量(AUCinf)提高1.9倍，β-HTBZ提高6.5倍，導(dǎo)致AUCinf占總(αXxXβ)-HTBZ的增加約3倍。帕羅西汀降低安泰坦的α-HTBZ和β-HTBZ代謝物的清除率，平均半衰期分別相應(yīng)增加約1.5倍和2.7倍。在帕羅西汀存在下，α-HTBZ和β-HTBZz的Cmax分別高1.2倍和2.2倍。 度洛西汀、特比萘芬、胺碘酮或舍曲林等中等或弱CYP2D6抑制劑對氘丁苯那嗪及其代謝物暴露的影響尚未得到評估。 地高辛尚未評估安泰坦與地高辛的相互作用。地高辛是P-糖蛋白的底物對健康受試者的研究顯示，丁苯那嗪(25mg，每日兩次，持續(xù)3天)不影響地高辛的生物利用度，表明在該劑量下，丁苯那嗪不影響腸道中的P-糖蛋白體外研究也未表明丁苯那嗪或其代謝物是P-糖蛋白抑制劑。

貯藏

避光，密封，在25‘C以下干燥處保存。

包裝

本品內(nèi)包裝為白色不透明高密度聚乙烯瓶，白色安全蓋，含1克干燥劑 包裝規(guī)格:28片/瓶，60片/瓶

有效期

36個月。

執(zhí)行標準

進口藥物注冊標準:JX20201009

批準文號

進口藥物注冊證號: 6mg:H20200013 9mg:H20200014 12mg;H20200015

藥品上市許可持有人

名稱:TevaBrandedPharmaceuticalProductsR&DInc.

生產(chǎn)企業(yè)

名稱:AnestaLLC 地址:4745WileyPostWay,SaltLakeCity,UT84116,UnitedStatesof America