在售 全欣達 20mg(0.4mL)/支（預(yù)充式自動注射筆）

藥品名稱

通用名稱:奧法妥木單抗注射液
英文名稱:OfatumumabInjection 商品名稱:全欣達/Kesimpta

成分

活性成份 奧法妥木單抗是一種重組人單克隆免疫球蛋白G1(IgG1)抗體可與B細(xì)胞上表達的人CD20結(jié)合。奧法妥木單抗由鼠NSO細(xì)胞系生產(chǎn)。 輔料： L-精氨酸、依地酸二鈉、聚山梨酯80、醋酸鈉三水合物、氯化鈉、注射用水和25％鹽酸。

性狀

本品為澄清至略帶乳光，無色至微棕黃色溶液。

適應(yīng)癥

奧法妥木單抗適用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化(RMS)，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化和活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化。

規(guī)格

20mg(0.4mL)/支

用法用量

在首次使用奧法妥木單抗之前進行評估 乙肝病毒篩查 在開始奧法妥木單抗治療前，進行乙肝病毒(HBV)篩查。奧法妥木單抗禁用于乙肝表面抗原[HBsAg]和抗HBV陽性檢測結(jié)果證實的活動性HBV患者。對于HBsAg陰性且乙肝核心抗體陽性[HBcAb+]，或[HBsAgXxX]的HBV攜帶者，在開始奧法妥木單抗治療前和治療期間請咨詢肝病專家(參見[注意事項])。 血清免疫球蛋白 開始奧法妥木單抗治療前，進行定量血清免疫球蛋白檢測(參見[注意事項])。對于血清免疫球蛋白水平較低的患者，在開始奧法妥木單抗治療前請咨詢免疫學(xué)專家。 疫苗接種 由于不建議在治療期間和停藥后直至B細(xì)胞水平恢復(fù)正常之前接種減毒活疫苗或活疫苗，因此根據(jù)免疫接種指南，在開始奧法妥木單抗治療前至少4周接種活疫苗或減毒活疫苗，以及在可能的情況下，在開始奧法妥木單抗治療前至少2周接種滅活疫苗(參見[注意事項])。 推薦劑量 奧法妥木單抗的推薦劑量為： ?在第0、1和2周，皮下注射初始劑量20mg。 ?從第4周開始，每月一次皮下注射20mg。 漏給藥 如果漏注射了奧法妥木單抗，應(yīng)盡快給藥，而不必等到下一個預(yù)定的給藥時間。隨后應(yīng)按建議的間隔時間給藥。 用藥說明 僅可通過皮下注射給藥。 奧法妥木單抗適用于患者自行皮下注射給藥。 在腹部、大腿或上臂外側(cè)通過皮下注射奧法妥木單抗。請勿注射到痣、瘢痕、伸展紋或存在皮膚壓痛、瘀傷、發(fā)紅、有鱗屑或有硬塊的區(qū)域。 第一次注射奧法妥木單抗應(yīng)在接受過相應(yīng)培訓(xùn)的醫(yī)療保健專業(yè)人士的指導(dǎo)下進行(參見[注意事項])。 奧法妥木單抗預(yù)充式自動注射筆僅供一次性使用，使用后應(yīng)丟棄。有關(guān)完整的用藥說明，參見使用說明。 奧法妥木單抗的制備 有關(guān)奧法妥木單抗制備的更詳細(xì)的說明，參見奧法妥木單抗的使用說明書。 給藥前，從冰箱中取出奧法妥木單抗預(yù)充式自動注射筆并放置15至30分鐘，使之達到室溫。在預(yù)充式注射液達到室溫之前，請勿取下針蓋。 在溶液和容器允許的情況下，應(yīng)在給藥前目視檢查注射用藥品是否存在顆粒物和變色。如果液體中含有可見異物或發(fā)生混濁，則請勿使用。 特殊人群 腎功能不全患者 尚未在腎功能不全患者中進行過奧法妥木單抗研究。 臨床試驗納入了輕度腎功能不全患者。尚無在中度和重度腎功能不全患者中用藥的經(jīng)驗。但是，由于奧法妥木單抗不經(jīng)尿液排泄，預(yù)期腎損害患者不需要調(diào)整劑量(參見[藥代動力學(xué)])。 肝功能不全患者 尚未在肝功能不全患者中進行過奧法妥木單抗研究。 由于單克隆抗體(如奧法妥木單抗)的肝臟代謝可忽略不計，因此肝功能不全預(yù)期不會影響其藥代動力學(xué)。因此，預(yù)計肝功能不全患者無需調(diào)整劑量(參見[藥代動力學(xué)])。

不良反應(yīng)

由于臨床試驗是在變化很大的條件下進行的，因此不能將在某種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率直接與另一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率進行比較，并且可能無法反映臨床實踐中觀察到的不良反應(yīng)率。 在臨床研究中，約有1500例RMS患者接受了奧法妥木單抗治療。在研究1和研究2中，1882例RMS患者被隨機分組，其中946例接受奧法妥木單抗治療，中位持續(xù)時間為85周；33％接受奧法妥木單抗治療的患者治療時間長達120周(參見[臨床試驗])。奧法妥木單抗治療患者發(fā)生超過10％的且頻率高于特立氟胺治療患者的最常見不良反應(yīng)為上呼吸道感染、注射相關(guān)反應(yīng)(全身性)、頭痛和注射部位反應(yīng)(局部)。在接受奧法妥木單抗治療的患者中，最常見的停藥原因是低免疫球蛋白M(3.3％)，在試驗方案中定義為IgM低于正常值下限(LLN)10％。 表1總結(jié)了研究1和研究2中發(fā)生的藥物不良反應(yīng)。 表1使用奧法妥木單抗后RMS患者中發(fā)生率至少為5％且高于特立氟胺的不良反應(yīng)(匯總研究1和研究2) 注射相關(guān)反應(yīng)和注射部位反應(yīng) 注射相關(guān)反應(yīng)(全身性)的發(fā)生率在首次注射時最高(14.4％)，后續(xù)注射時降低(第二次注射時為4.4％，第三次注射時低于3％)。注射相關(guān)反應(yīng)的嚴(yán)重程度主要為輕度至中度(99.89％)。2例(0.2％)接受奧法妥木單抗治療的患者報告了嚴(yán)重注射相關(guān)反應(yīng)。沒有致命的注射相關(guān)反應(yīng)。最常報告的癥狀(2％或以上)包括發(fā)熱、頭痛、肌痛、寒戰(zhàn)和發(fā)乏。 除全身注射相關(guān)反應(yīng)外，給藥部位局部反應(yīng)十分常見。局部注射部位反應(yīng)的嚴(yán)重程度均為輕度至中度。最常報告的癥狀(2％或以上)包括紅班、疼痛、瘙癢和腫脹(參見[注意事項])。 實驗室檢查異常 免疫球蛋白 在研究1和研究2中，在奧法妥木單抗治療患者中觀察到IgM平均水平降低，但與感染風(fēng)險增加無關(guān)(參見[注意事項])。在研究1和研究2的14.3％患者中，奧法妥木單抗治療導(dǎo)致血清IgM降低，達到低于0.34g/dL的值。奧法妥木單抗治療48周后平均IgG水平下降4.3％，96周后升高2.2％。 免疫原性 與所有治療性蛋白一樣，本品可能具有免疫原性?？贵w形成的檢測高度依賴于方法的靈敏度和特異性。此外，試驗中觀察到的抗體(包括中和抗體)陽性發(fā)生率可能受多種因素影響，包括試驗方法、樣本采集時間、合并用藥和基礎(chǔ)疾病。由于這些原因，將下述研究中的抗體發(fā)生率與其他研究中的抗體發(fā)生率或與奧法妥木單抗產(chǎn)品進行比較可能會產(chǎn)生誤導(dǎo)。 914例奧法妥木單抗治療患者中，2例(0.2％)檢測到治療誘導(dǎo)的抗藥抗體(ADA)；未發(fā)現(xiàn)患者存在導(dǎo)致治療增強或中和的ADA。陽性ADA滴度對任何患者的PK、安全性特征或B細(xì)胞動力學(xué)均無影響，然而，這些數(shù)據(jù)不足以評估ADA對奧法妥木單抗安全性和有效性的影響。

禁忌

奧法妥木單抗禁用于以下患者： ?活動性HBV感染(參見[注意事項])。

注意事項

感染 在其他抗CD20B細(xì)胞消耗療法中觀察到感染風(fēng)險增加。 奧法妥木單抗有可能增加感染風(fēng)險，包括嚴(yán)重細(xì)菌、真菌和新發(fā)或再激活的病菌感染。其中一些感染在接受其他抗CD20抗體治療的患者中具有致死性。在研究1和研究2(參見[臨床試驗])中，接受奧法妥木單抗治療的患者中感染和嚴(yán)重感染的總體發(fā)生率與接受特立氟胺治療的患者相似(分別為51.6％比52.7％和2.5％比1.8％)。在針對復(fù)發(fā)型MS(RMS)患者的隨機臨床試驗中，接受奧法妥木單抗治療患者報告的最常見感染包括上呼吸道感染(39％)和尿路感染(10％)?；顒有愿腥净颊邞?yīng)延遲使用奧法妥木單抗，直到感染緩解。 與其他免疫抑制劑聯(lián)用可能增加免疫抑制效應(yīng)的風(fēng)險 當(dāng)在免疫抑制治療后開始奧法妥木單抗治療或在奧法妥木單抗治療后開始免疫抑制治療時，應(yīng)考慮免疫抑制作用增加的可能性(參見[藥物相互作用]和[藥代動力學(xué)])。尚未研究奧法妥木單抗與其他MS治療的聯(lián)合用藥。 乙肝病毒 再激活 在接受奧法妥木單抗治療的MS患者中未報告HBV再激活。然而，在接受奧法妥木單抗治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的患者(靜脈給藥劑量高于MS的推薦劑量，但治療持續(xù)時間較短)和接受其他抗CD20抗體治療的患者中，發(fā)生過HBV再激活，在某些情況下可導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎，肝衰竭和死亡。 感染 奧法妥木單抗禁用于活動性乙肝患者。在既往未感染過HBV的患者中，接受奧法妥木單抗治療CLL的患者曾發(fā)生由HBV引起的致死性感染(靜脈給藥劑量高于MS的推薦劑量，但治療持續(xù)時間交短)。在開始奧法妥木單抗治療前，所有患者均應(yīng)進行HBV篩查。篩查至少應(yīng)包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗體(HBcAb)檢測。根據(jù)當(dāng)?shù)刂改希部赏ㄟ^其他適當(dāng)?shù)臉?biāo)記物加以補充檢測。對于HBsAg陰性且乙肝核心抗體陽性[HBcAbXxX]或HBV[HBsAgXxX]的攜帶者，在開始奧法妥木單抗治療前和治療期間請咨詢肝病專家。應(yīng)按照當(dāng)?shù)蒯t(yī)療標(biāo)準(zhǔn)對這些患者進行監(jiān)測和管理，以預(yù)防HBV感染或再激活。 進行性多灶性腦白質(zhì)病 進行性多灶性腦白質(zhì)病(PML)是一種JC病毒(JCV)引起的腦部機會性病毒感染。通常發(fā)生于免疫力受損的患者，并通常會導(dǎo)致死亡或重度殘疾。 盡管在RMS臨床試驗中，奧法妥木單抗治療患者中未報告PML病例，但在接受奧法妥木單抗治療CLL的患者中發(fā)生了導(dǎo)致死亡的PML(靜脈給藥劑量顯著高于MS的推薦劑量，但治療持續(xù)時間較短)。此外，在接受其他抗CD20抗體和其他MS治療的患者中也觀察到導(dǎo)致PML的JCV感染。在首次出現(xiàn)提示PML的體征或癥狀時，停用奧法妥木單抗并進行適當(dāng)?shù)脑\斷評價。在出現(xiàn)臨床體征或癥狀之前，磁共振成像(MRI)結(jié)果可能已經(jīng)很明顯。與PML相關(guān)的典型癥狀多種多樣，可在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)進展，包括身體一側(cè)出現(xiàn)進行性無力或肢體笨拙、視力障礙以及思維、記憶和定向改變，從而導(dǎo)致意識模糊和人格改變。 如果確診PML，則應(yīng)停止奧法妥木單抗治療。 疫苗接種 對于活疫苗或減毒活疫苗，應(yīng)在患者開始使用奧法妥木單抗治療前至少4周根據(jù)免疫指南進行所有免疫接種，對于滅活疫苗，盡可能在患者開始使用奧法妥木單抗治療前至少2周根據(jù)免疫指南進行所有免疫接種。 奧法妥木單抗可能會干擾滅活疫苗的有效性。 尚未研究在奧法妥木單抗治療后使用活疫苗或減毒活疫苗的免疫安全性。在治療期間以及停藥后其B細(xì)胞水平恢復(fù)正常之前，不建議接種活疫苗或減毒活疫苗(參見[藥代動力學(xué)])。 妊娠期間使用奧法妥木單抗治療的母親所生嬰兒的疫苗接種 對懷孕期間接受奧法妥木單抗治療的母親所生嬰兒在確認(rèn)其B細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常水平之前，不應(yīng)接種活疫苗或減毒活疫苗。這些嬰兒中B細(xì)胞的耗竭可能會增加活疫苗或減毒活疫苗的風(fēng)險。 滅活疫苗可根據(jù)指征在B細(xì)胞耗竭恢復(fù)之前接種，但應(yīng)考慮評估疫苗免疫應(yīng)答，包括咨詢有資質(zhì)的專家，以確定是否產(chǎn)生保護性免疫應(yīng)答。 注射相關(guān)反應(yīng) 在研究1和研究2中，接受奧法妥木單抗治療的患者分別有21％和11％報告了全身和局部注射反應(yīng)，而接受特立氟胺治療并接受匹配安慰劑注射的患者分別有15％和6％報告了全身和局部注射反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)]和[臨床試驗])。 在臨床試驗中觀察到的伴有全身癥狀的注射相關(guān)反應(yīng)最常發(fā)生在首次注射后24小時內(nèi)，但在隨后的注射中也觀察到。觀察到的癥狀包括發(fā)熱、頭痛、肌痛、寒戰(zhàn)和疲乏，大部分患者(99.8％)為輕度至中度，RMS臨床試驗中未發(fā)生危及生命的注射反應(yīng)。 臨床試驗中觀察到的局部注射部位反應(yīng)癥狀包括紅斑、腫脹、瘙癢和疼痛。 在RMS臨床試驗中僅觀察到皮質(zhì)類固醇、抗組胺藥或?qū)σ阴０被宇A(yù)處理用藥的有限獲益。第一次注射奧法妥木單抗應(yīng)在接受過相應(yīng)培訓(xùn)的醫(yī)療保健專業(yè)人士的指導(dǎo)下進行。如果發(fā)生注射相關(guān)反應(yīng)，則建議對癥治療。 免疫球蛋白減少 與任何B細(xì)胞消耗治療的預(yù)期結(jié)果一致，觀察到免疫球蛋白水平降低。在RMS臨床試驗中，7.7％接受奧法妥木單抗治療的患者和3.1％接受特立氟胺治療的患者報告了免疫球蛋白M(IgM)降低(參見[不良反應(yīng)])。3.4％接受奧法妥木單抗治療的患者和0.8％接受特立氟胺治療的患者因免疫球蛋白降低而停止治療。研究結(jié)束時未觀察到免疫球蛋白G(IgG)下降。在治療期間，尤其是機會性或反復(fù)感染患者中，以及停止治療后應(yīng)監(jiān)測定量血清免疫球蛋白的水平，直至B細(xì)胞水平恢復(fù)正常。如果免疫球蛋白較低的患者發(fā)生嚴(yán)重機會性感染或反復(fù)感染，或如果存在長期低丙球蛋白血癥需要靜脈注射進行免疫球蛋白治療，則考慮停止奧法妥木單抗治療。 胎兒風(fēng)險 基于動物數(shù)據(jù)，奧法妥木單抗可因B細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少造成胎兒傷害并降低子宮內(nèi)暴露于奧法妥木單抗的后代抗體反應(yīng)。據(jù)報道，妊娠期間暴露于其他抗CD20B細(xì)胞消耗抗體的母親所生的嬰兒中，觀察到短暫性外周血B細(xì)胞耗竭和淋巴細(xì)胞減少癥。建議有生育能力的女性在接受奧法妥木單抗期間和末次給藥后至少6個月內(nèi)采取有效的避孕措施(參見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期婦女 尚無關(guān)于妊娠期女性使用奧法妥木單抗相關(guān)發(fā)育風(fēng)險的充分?jǐn)?shù)據(jù)。根據(jù)動物研究的結(jié)果，奧法妥木單抗可能會穿過胎盤屏障并導(dǎo)致胎兒B細(xì)胞耗竭。 據(jù)報道，妊娠期間暴露于其他抗CD20抗體的母親所生的嬰兒中，觀察到短暫性外周血B細(xì)胞耗竭和淋巴細(xì)胞減少。尚未在臨床試驗中研究母體暴露于奧法妥木單抗后嬰兒的B細(xì)胞水平。尚不清楚宮內(nèi)暴露于奧法妥木單抗的嬰兒中B細(xì)胞耗竭的潛在持續(xù)時間，以及B細(xì)胞耗竭對疫苗安全性和有效性的影響。在B細(xì)胞恢復(fù)之前應(yīng)避免對宮內(nèi)暴露于奧法妥木單抗的新生兒和嬰兒接種活疫苗(參見[注意事項]和[藥代動力學(xué)])。 妊娠猴接受奧法妥木單抗給藥后，在血漿水平顯著高于人類的情況下，在后代中觀察到死亡率增加、B細(xì)胞群耗竭和免疫功能受損，但無母體毒性。 在美國普通人群中，臨床確認(rèn)的妊娠中重大出生缺陷和流產(chǎn)的估計背景風(fēng)險分別為2％-4％和15％-20％。尚不清楚適應(yīng)癥人群發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險。 哺乳期婦女 尚無關(guān)于人乳汁中存在奧法妥木單抗、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或藥物對乳汁生成影響的數(shù)據(jù)。人IgG可經(jīng)人乳汁分泌，尚不清楚吸收奧法妥木單抗導(dǎo)致嬰兒B細(xì)胞耗竭的可能性。應(yīng)當(dāng)考慮母乳喂養(yǎng)對發(fā)育和健康的好處，以及母親對奧法妥木單抗的臨床需求以及奧法妥木單抗對母乳喂養(yǎng)的新生兒嬰兒的任何潛在不利影響。 有生育能力的女性和男性 有生育能力的女性在接受奧法妥木單抗期間和最后一次使用奧法妥木單抗治療后的6個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕方法(參見[注意事項]和[藥代動力學(xué)])。

兒童用藥

尚未確定在兒科患者中的安全性和有效性。

老年用藥

在奧法妥木單抗的臨床試驗中，未納入充足數(shù)量的老年患者，因此無法確定老年患者的反應(yīng)是否與年輕受試者有所不同。

藥物相互作用

免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)療法 奧法妥木單抗與免疫抑制劑藥物(包括全身性皮質(zhì)類固醇)合并使用可能增加感染風(fēng)險。當(dāng)奧法妥木單抗與免疫抑制療法聯(lián)合使用時，應(yīng)考慮免疫系統(tǒng)效應(yīng)累加的風(fēng)險。 在轉(zhuǎn)換具有免疫效應(yīng)的藥物時，應(yīng)考慮到這些藥物的作用時間和作用機制，因為同時啟動奧法妥木單抗治療可能會產(chǎn)生額外的免疫抑制作用。

藥物過量

RMS臨床試驗中未報告用藥過量的病例。 在MS患者的臨床試驗中，靜脈給藥劑量高達700mg時未出現(xiàn)劑量限制性毒性。如果發(fā)生用藥過量，建議監(jiān)測患者的任何不良反應(yīng)的體征或癥狀，必要時采取適當(dāng)?shù)膶ΠY治療。

臨床藥理

藥效學(xué) B細(xì)胞耗竭 使用CD19XxXB細(xì)胞試驗用于B細(xì)胞計數(shù)，因為奧法妥木單抗的存在會干擾CD20分析,在研究1和研究2中,奧法 妥木單抗按推薦給藥,治療開始后1周分別有77.0％和78.8％的患者CD19XxXB細(xì)胞降至LLN以下,治療開始后2周分別 有95.0％和95.8％的患者CD19XxXB細(xì)胞降至LLN以下(參見用法用量和臨床試驗)。在研究1和研究2中,第12 周時,99.3％-99.5％的患者CD19XxXB細(xì)胞計數(shù)低于LLN,在奧法妥木單抗治療期間,從12周至120周,研究1中約97％ 的患者和研究2中92％的患者的CD19XxXB細(xì)胞計數(shù)保持低于LLN。 在一項使用與研究1和研究2相同給藥方案的生物等效性研究中,在開始維持治療期之前,94％的患者在第4周和 98％的患者在第12周總CD19XxXB細(xì)胞水平低于規(guī)定的值10個細(xì)胞/L。 B細(xì)胞恢復(fù) 來自RMSI期研究的數(shù)據(jù)表明,B細(xì)胞恢復(fù)至LLN或基線值的中位時間為停藥后24.6周。B細(xì)胞恢復(fù)的PK-B細(xì) 胞建模和模擬確證了該數(shù)據(jù),預(yù)測B細(xì)胞恢復(fù)至LLN的中位時間為停藥后23周。 藥代動力學(xué) 吸收 20mg每4周一次皮下給藥導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)時平均AUCtau為483ug*h/ml,平均Cmax為1.43μg/ml 皮下給藥后,與其他治療性單克隆抗體相似,奧法妥木單抗被認(rèn)為主要通過淋巴系統(tǒng)吸收。 分布 奧法妥木單抗20mg重復(fù)皮下給藥后,穩(wěn)態(tài)分布容積估計為5.42L。 消除 代謝 奧法妥木單抗是一種蛋白質(zhì),其代謝途徑預(yù)期是經(jīng)普遍存在的蛋白水解酶降解為小肽和氨基酸 排泄 奧法妥木單抗可以通過兩條途徑消除:一條與其他lgG分子一樣的靶標(biāo)非依賴性途徑,另一條是與B細(xì)胞結(jié)合 相關(guān)的靶標(biāo)介導(dǎo)途徑。在治療開始時,基線B細(xì)胞計數(shù)越高,靶點介導(dǎo)的消除清除成分越多,奧法妥木單抗的半衰期 越短。B細(xì)胞耗竭后,重復(fù)皮下給予奧法妥木單抗20mg注射液后,清除率估計為0.34L/天。奧法妥木單抗20mg 重復(fù)皮下給藥后,穩(wěn)態(tài)半衰期估計約為16天。 特殊人群 以下群體特征對奧法妥木單抗的藥代動力學(xué)不具有臨床意義的影響:體重、性別、年齡,人種或基線B細(xì)胞計 效， 腎/肝功能不全患者 尚未在腎或肝功能不全患者中研究奧法妥木單抗的藥代動力學(xué) 藥物相互作用研究 奧法妥木單抗與經(jīng)過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)或其他藥物代謝酶代謝的化學(xué)藥物沒有共同的清除途徑。此外,沒有 證據(jù)表明CD20單克隆抗體參與藥物代謝酶表達的調(diào)節(jié)。尚未對奧法妥木單抗與其他藥物之間的相互作用開展正式 研究。 遺傳藥理學(xué) 不適用

臨床試驗

在兩項設(shè)計相同的隨機、雙盲、雙模擬、活性藥物對照臨床試驗中，在復(fù)發(fā)型MS患者中證實了奧法妥木單抗的療效[研究1(NCT02792218)和研究2(NCT02792231)]。兩項研究均入組了前一年至少復(fù)發(fā)1次、前2年復(fù)發(fā)2次或前一年存在T1釓增強(GdE)病灶的患者。還要求患者的擴展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)評分為0-5.5。 患者隨機接受奧法妥木單抗，第1、7和14天20mg皮下給藥，隨后從第4周開始20mg每4周一次，同時每日口服安慰劑，或口服活性對照藥物特立氟胺，劑量為14mg，每日一次同時在第1、7、14天皮下給予安慰劑，此后每4周一次。單個患者的治療持續(xù)時間因何時達到研究結(jié)束標(biāo)準(zhǔn)而異。單個患者的最長治療持續(xù)時間為120周。在基線、雙盲治療期間每3個月和疑似復(fù)發(fā)時進行神經(jīng)學(xué)評價。在基線、1年和2年時進行腦MRI掃描。 兩項試驗的主要終點是治療期間的年復(fù)發(fā)率(ARR)。其他結(jié)局指標(biāo)包括：1)匯總?cè)巳褐兄?個月確認(rèn)殘疾進展的時間：2)第48和96周掃描的T1GdE病灶數(shù)量，以及3)T2新發(fā)或增大MRI病灶的年化發(fā)生率。殘疾進展定義為基線EDSS為0.1-5或5.5或以上的患者EDSS分別增加至少1.5、1或0.5分。 在研究1中，共有927例患者隨機接受奧法妥木單抗(n=465)或特立氟胺(n=462)。在隨機分配至奧法妥木單抗組的患者中，90％完成了該研究。在隨機分配至特立氟胺組的患者中，81％完成了該研究。各治療組間的人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征保持均衡。平均年齡為38歲，89％為白人，69％為女性。自MS診斷的平均時間為5.7年，基線時的中位EDSS評分為3.0。60％的患者接受過類固醇以外的MS藥物治療?；€時，前一年的平均復(fù)發(fā)次數(shù)為1，MRI掃描顯示的T1GdE病灶的平均數(shù)量為1.5。 在研究2中，共有955例患者隨機接受奧法妥木單抗(n=481)或特立氟胺(n=474)。在隨機分配至奧法妥木單抗組的患者中，83％完成了該研究；在隨機分配至特立氟胺組的患者中，82％完成了該研究。各治療組間的人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征保持均衡。平均年齡為38歲。87％為白人，67％為女性。自MS診斷的平均時間為5.5年，基線時的中位EDSSS評分為2.5。61％的患者接受過類固醇以外的MS藥物治療?；€時，前一年的平均復(fù)發(fā)次數(shù)為1.3，MRI掃描顯示的T1GdE病灶的平均數(shù)量為1.6。 在兩項研究中，與特立氟胺相比，奧法妥木單抗顯著降低了ARR。 與特立氟胺相比，奧法妥木單抗顯著降低了3個月確認(rèn)殘疾進展風(fēng)險。 在兩項研究中，奧法妥木單抗顯著減少了T1GdE病灶的數(shù)量和新發(fā)或增大的T2病灶的比率。 研究1和研究2的關(guān)鍵結(jié)果見表2和圖1。 表2研究1和研究2的關(guān)鍵臨床和MRI終點 圖1按治療全分析集列出的至首次3個月確認(rèn)殘疾進展的時間： 在按性別、年齡、體重、既往非類固醇類MS治療以及基線殘疾和疾病活動度定義的探索性亞組中，在兩項研究中觀察到奧法妥木單抗相對于特立氟胺對關(guān)鍵療效結(jié)果的效果在各亞組中相似。

藥理毒理

藥理作用 奧法妥木單抗治療多發(fā)性硬化癥的確切機制尚不清楚，但被認(rèn)為與CD20的結(jié)合有關(guān)。CD20是一種表達于前B淋巴細(xì)胞和成熟B淋巴細(xì)胞的細(xì)胞表面抗原。奧法妥木單抗在細(xì)胞表面與B淋巴細(xì)胞結(jié)合后，可導(dǎo)致抗體依賴性的細(xì)胞溶解以及補體介導(dǎo)的溶解。 毒理研究 遺傳毒性 奧法妥木單抗未進行遺傳毒性研究。奧法妥木單抗作為抗體藥物，預(yù)期不會直接與DNA發(fā)生相互作用。 生殖毒性 猴靜脈注射給予奧法妥木單抗(前5周每周一次，劑量為10和100mg/kg，隨后每2周一次。劑量為3和20mg/kg)，對雄性和雌性生殖參數(shù)(包括激素、月經(jīng)周期、精子分析或生殖器官的組織病理學(xué)評價)未見影響。猴高劑量下的血漿暴露量(Cave)為人推薦維持劑量(20mg/月)的500倍以上。 猴于器官發(fā)生期間(妊娠第20至50天)靜脈注射奧法妥木單抗(每周一次，劑量為20或100mg/kg)未見對胚胎/胎仔發(fā)育的不良影響；但在妊娠第100天評價時，兩個劑量下均可見胎仔B細(xì)胞耗竭。胚胎/胎仔發(fā)育無影響劑量(100mg/kg)下的血漿暴露量(Cave)為推薦人維持劑量(20mg)的5000倍以上。未確定對B細(xì)胞的無影響劑量，低影響劑量(20mg/kg)下的血漿暴露(Cave)約為人推薦維持劑量(20mg/月)的780倍。 猴在整個妊娠期間靜脈注射奧法妥木單抗(前5周每周一次，劑量為10和100mg/kg，隨后每2周一次，劑量為3和20mg/kg)未見對子代發(fā)育的不良影響，但是，高劑量下子代可見出生后死亡，B細(xì)胞耗竭和免疫功能受損。高劑量下的子代死亡被認(rèn)為繼發(fā)于B細(xì)胞衰竭。發(fā)育毒性的未見不良影響劑量(100/20mg/kg)下，母體的血漿暴露量(Cave)約為人推薦維持劑量的500倍。由于低劑量組可評價的子代數(shù)量有限，未能確定子代死亡及免疫功能的無影響劑量。 致癌性 奧法妥木單抗未進行致癌性研究。

貯藏

在2℃-8℃下保存和運輸，不得冷凍。請將本品置于原包裝盒中以避光保存直至使用。為避免起泡，請勿振搖。

包裝

奧法妥木單抗注射液裝在一次性玻璃注射器中,該注射器配有不銹鋼針頭、柱塞和硬質(zhì)針頭護套,溶液量為0.4mL. 注射器已被裝配到預(yù)充式自動注射筆中。 包裝規(guī)格:每盒1支(預(yù)充式自動注射筆)

有效期

24個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JS20240011

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字SJ20210034

生產(chǎn)企業(yè)

NovartisPharmaSteinAG

上市許可持有人

NovartisPharmaceuticalsCorporation

境內(nèi)聯(lián)系機構(gòu)

名稱:北京諾華制藥有限公司