神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）起源于與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的細(xì)胞或產(chǎn)生激素的腺體。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可起源于體內(nèi)很多部位，最常見(jiàn)于消化道或肺部，可為良性或惡性腫瘤。按照起源，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤通常分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌。在中國(guó)，2018年約有65,600例神經(jīng)內(nèi)分泌瘤新診斷病例。按照美國(guó)的發(fā)病率與流行率比例（incidencetoprevalenceratio）估算，中國(guó)總共或有高達(dá)490,000名神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者。數(shù)據(jù)顯示，1954-2011年間，我國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床誤診率高達(dá)55.1%。除了誤診率高，其臨床治療空白也十分明顯。目前有效的靶向治療藥物僅能針對(duì)其中部分患者，許多患者仍然缺乏安全有效、有充足循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的治療選擇。2019年6月14日，中國(guó)新藥研發(fā)企業(yè)和記黃埔醫(yī)藥自主設(shè)計(jì)、合成，并在全球進(jìn)行臨床開發(fā)的靶向抗腫瘤新藥索凡替尼III期臨床試驗(yàn)提前達(dá)到主要研究終點(diǎn)，研究提前終止。
9月20日，和記黃埔醫(yī)藥在2019年CSCO召開之際舉辦了“索凡替尼在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療進(jìn)展”衛(wèi)星會(huì)暨媒體見(jiàn)面會(huì)，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心徐建明教授與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授擔(dān)任大會(huì)主席，多位專家共同探討索凡替尼13年的研發(fā)歷程及對(duì)于本土醫(yī)藥創(chuàng)新、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者治療的啟示意義。
索凡替尼獨(dú)特的作用機(jī)制及其在治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中的探索
CSF-1R是TAM存活及發(fā)揮功能的重要信號(hào)通路，而TAM的浸潤(rùn)與NET疾病的進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)。同時(shí)，CSF-1R參與了VEGF/VEGFR抑制劑治療后的腫瘤血管的重建，可能是耐藥機(jī)制之一。因此，抑制CSF-1R有助于增強(qiáng)療效，延緩耐藥。索凡替尼（亦稱為HMPL-012）是一種新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制劑，可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）來(lái)抑制血管生成，索凡替尼也可抑制集落刺激因子-1受體（CSF-1R），通過(guò)抑制CSF-1R可調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。因?yàn)榫哂羞@種同時(shí)抑制腫瘤血管生成和免疫逃逸的作用機(jī)制，索凡替尼可能非常適合與其免疫療法聯(lián)用。索凡替尼針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的療效與其特異性作用機(jī)制相關(guān)，歷時(shí)13年的研究，期待索凡替尼更進(jìn)一步的臨床研究，特別是與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合用藥，希望給患者帶來(lái)更好的獲益。
NENs總體發(fā)病率迅速增長(zhǎng)，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NEN）是最常見(jiàn)的NEN類型，與歐美人群不同，中國(guó)人群好發(fā)于胰腺、直腸、肺、胃，原發(fā)于小腸者較少見(jiàn)。不同原發(fā)部位與疾病分期、病理分級(jí)，其中位OS各異。研究顯示，疾病分期越早中位生存時(shí)間越久，反之則中位生存越短；G1/G2NET患者的中位生存期較G3明顯較長(zhǎng)。NET嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，由于大多數(shù)GEP-NEN臨床表現(xiàn)出現(xiàn)較晚以及常規(guī)腫瘤標(biāo)記物在GEP-NEN中的局限性，約50%的患者在診斷時(shí)腫瘤已為晚期。由于NETs的罕見(jiàn)性和異質(zhì)性，目前臨床診斷和治療還存在很多問(wèn)題，多學(xué)科會(huì)診方式是此類患者的最優(yōu)診療模式。中國(guó)GEP-NET專家共識(shí)建議：NEN治療為在個(gè)體化基礎(chǔ)上的多學(xué)科綜合治療，主要治療有手術(shù)治療、術(shù)后治療、肝臟局部治療，無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期及轉(zhuǎn)移性NENs的藥物治療（生物治療、靶向治療、PRRT、全身化療）。
雖然神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的疾病診治已取得進(jìn)展，但非胰腺NET的診治較胰腺NET更滯后。生長(zhǎng)抑素類似物可有效控制激素綜合征和腫瘤生長(zhǎng)，但一線進(jìn)展后仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案；靶向治療藥物對(duì)晚期NET療效確切，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)治療非胰腺NET的靶向藥物；在中國(guó)，某些化療藥只被批準(zhǔn)用于有限的PNETs治療，PRRP尚無(wú)批準(zhǔn)。索凡替尼在非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中的研究已有良好的效果，值得期待。
目前，EP-NENs的治療方法比較局限且效果欠佳，亟需更新的治療手段來(lái)提高患者生存，新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制劑，索凡替尼在EP-NENs中嶄露頭角。索凡替尼能有效抑制VEGFR(1/2/3)、FGFR1和CSF1R活從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、管腔形成等功能，最終通過(guò)抑制腫瘤新生血管的形成而抑制腫瘤生長(zhǎng)。
I期劑量遞增臨床研究中，在可評(píng)估的G1/G2NENs中，ORR達(dá)44.4%，DCR達(dá)100%，中位PFS約14.9個(gè)月。索凡替尼對(duì)不同來(lái)源的晚期NENs患者均表現(xiàn)出較好的療效。常見(jiàn)AE有高血壓、蛋白尿、肝功能異常、腹瀉等，發(fā)生率和嚴(yán)重程度與同類VEGFR靶向藥物相似。綜合以上數(shù)據(jù)，支持索凡替尼300mgQD口服，連續(xù)給藥的治療方式在晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中進(jìn)行進(jìn)一步研究。
在晚期G1/G2NET的Ib/II期臨床研究中，索凡替尼印證了相似的療效趨勢(shì)和良好的安全性:索凡替尼治療EP-NENs療效較好；抗血管生成藥物(舒尼替尼/法米替尼)治療失敗的患者中顯示出抗腫瘤活性；在ITT患者中，EP-NENs組的中位PFS達(dá)13.4個(gè)月；在晚期NENs患者中耐受性較好，不良反應(yīng)易處理，且皮膚反應(yīng)不常見(jiàn)。
索凡替尼以晚期非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤為適應(yīng)癥的Ⅲ期關(guān)鍵性研究SANET--ep預(yù)設(shè)的中期分析已經(jīng)完成，經(jīng)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)(IDMC)評(píng)估，該研究已達(dá)到主要臨床終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，因此獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)推薦提前終止研究，研究結(jié)果將在2019ESMO年會(huì)公布。
李教授總結(jié)指出：①索凡替尼選擇性抑制VEGFR1-3，F(xiàn)GFR1和CSF1R，在臨床前模型中，索凡替尼顯示對(duì)腫瘤血管生長(zhǎng)和免疫浸潤(rùn)的抑制作用。②索凡替尼的多個(gè)早期臨床研究顯示，索凡替尼臨床安全性可控、耐受性良好，一些其它同類藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)，如手足綜合征，在索凡替尼研究中發(fā)生率明顯較低。③索凡替尼I期臨床試驗(yàn)擴(kuò)展期研究在晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中表現(xiàn)出較高的有效率，客觀緩解率達(dá)15%-38.1%，疾病控制率達(dá)到86%-90%，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)13.4-19.4個(gè)月。④基于晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤治療的臨床期和Ib/II期的結(jié)，支持索凡替尼300mgQD口服，連續(xù)給藥在晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中進(jìn)行III期確證性研究，針對(duì)非胰腺來(lái)源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究已提前達(dá)到研究終點(diǎn)。
學(xué)術(shù)會(huì)議分享之后，索凡替尼III期臨床研究主要研究者徐建明教授、沈琳教授、和記黃埔醫(yī)藥王清梅博士共同出席媒體見(jiàn)面會(huì)，與多家媒體深入探討交流。
索凡替尼是的全球首個(gè)在晚期非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤人群中獲得確證性治療效果的VEGFR抑制劑，也是全球首個(gè)針對(duì)中國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的III期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，同時(shí)是國(guó)內(nèi)首個(gè)因良好療效達(dá)到研究終點(diǎn)而提前終止的III期抗腫瘤治療臨床研究。徐建明教授介紹到，III期研究結(jié)果將于9月29日歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO）上以口頭報(bào)告的形式公布，敬請(qǐng)期待！