在售 達(dá)菲 75mg*10粒

藥品名稱

通用名稱:磷酸奧司他韋膠囊
英文名稱:OseltamivirPhosphateCapsules 商品名稱:達(dá)菲Tamiflu
漢語拼音:LinsuanAositaweiJiaonang

成分

本品主要成份為磷酸奧司他韋。 化學(xué)名稱：（3R，4R，5S）-4-乙酰氨基-5-氨基-3（1-乙丙氧基）-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽 分子式：C16H28N2O4·H3PO4 分子量：410.40

性狀

本品為灰白色和淺黃色雙色膠囊，內(nèi)容物為白色至黃白色粉末，可含有塊狀物。

適應(yīng)癥

1．用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療（磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)尚不多）?；颊邞?yīng)在首次出現(xiàn)癥狀48小時以內(nèi)使用。 2．用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預(yù)防。

規(guī)格

以C16H28N2O4計算75mg

用法用量

磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對一些病人，進(jìn)食同時服藥可提高藥物的耐受性。 流感的治療 在流感癥狀開始的第一天或第二天(理想狀態(tài)為36小時內(nèi))就應(yīng)開始治療。 劑量指導(dǎo) 成人和青少年 磷酸奧司他韋膠囊在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75mg，每日2次，共5天。 兒童 對1歲以上的兒童推薦按照下列體重-劑量表服用。 流感的預(yù)防 磷酸奧司他韋用于與流感患者密切接觸后的流感預(yù)防時的推薦口服劑量為75mg，每日1次，至少10天。同樣應(yīng)在密切接觸后2天內(nèi)開始用藥。磷酸奧司他韋用于流感季節(jié)時預(yù)防流感的推薦劑量為75mg，每日1次。有數(shù)據(jù)表明連用藥物6周安全有效。服藥期間一直具有預(yù)防作用。 特殊人群用藥指導(dǎo) 老年患者用藥 在治療和預(yù)防流感時，對于老年患者的用藥劑量無需調(diào)整(見[藥代動力學(xué)]特殊人群藥代動力學(xué))。 腎功能不全患者 流感治療：對肌酐清除率大于60ml/分鐘的患者不必調(diào)整劑量。對肌酐清除率大于30ml/分鐘但不大于60ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日兩次，共5天。對肌酐清除率大于10ml/分鐘但不大于30ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日一次，共5天。對于定期血液透析患者，如果在透析間期流感癥狀在48小時內(nèi)加重，可在透析開始前給予30mg的起始劑量。為了維持治療水平的血藥濃度，應(yīng)在每次透析結(jié)束后給予30mg劑量。對于腹膜透析患者，建議在透析開始前給予本品30mg，之后每5天給藥30mg進(jìn)行治療(見[藥代動力學(xué)]特殊人群藥代動力學(xué)和[注意事項])。尚未研究奧司他韋在不進(jìn)行透析的終末期腎病(即肌酐清除率＜10ml/分鐘)患者中的藥代動力學(xué)。因此，不能對這類患者的用藥劑量提供建議。 流感預(yù)防：對肌酐清除率大于60ml/分鐘的患者不必調(diào)整劑量。對肌酐清除率大于30ml/分鐘但不大于60ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日一次。對肌酐清除率大于10ml/分鐘但不大于30ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，隔日一次。對于定期血液透析病人，如果在透析間期流感癥狀在48小時內(nèi)加重，可在透析開始前給予30mg的起始劑量。為了維持治療水平的血藥濃度，應(yīng)在每兩次透析結(jié)束后給予30mg劑量。對于腹膜透析患者，建議在透析開始前給予本品30mg，之后每7天給藥30mg進(jìn)行預(yù)防(見[藥代動力學(xué)]特殊人群藥代動力學(xué)和[注意事項])。尚未研究奧司他韋在不進(jìn)行透析的終末期腎病(即肌酐清除率＜10ml/分鐘)患者中的藥代動力學(xué)。因此，不能對這類患者的用藥劑量提供建議。 肝功能不全患者 用于輕中度肝功能不全患者治療和預(yù)防流感時不需要調(diào)整劑量(見[藥代動力學(xué)])。本品用于嚴(yán)重肝功能不全患者的安全性和藥代動力學(xué)尚未研究。 免疫功能低下患者 流感治療：免疫低下患者的推薦治療時間為10天。無需調(diào)整劑量(見[不良反應(yīng)])。 流感預(yù)防：1歲及1歲以上免疫功能低下病人用于預(yù)防季節(jié)性流感時，推薦使用12周。無需調(diào)整劑量。

不良反應(yīng)

1.臨床試驗 安全性特征總結(jié) 磷酸奧司他韋膠囊的整體安全性特征基于2646例成人/青少年和859例兒童流感患者的數(shù)據(jù)，和臨床試驗中接受磷酸奧司他韋膠囊預(yù)防流感的1943例成人/青少年和148例兒童患者的數(shù)據(jù)。在成人/青少年的治療研究中，最常見的藥物不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和頭痛，大多數(shù)藥物不良反應(yīng)是在治療第一天或第二天時的單獨(dú)個例，并且在1-2天內(nèi)自行緩解。在成人/青少年的預(yù)防研究中，最常見的藥物不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、頭痛和疼痛。兒童患者最常見的藥物不良反應(yīng)為嘔吐。大部分患者沒有因為上述藥物不良反應(yīng)事件而停藥。 臨床試驗中藥物不良反應(yīng)總結(jié)列表 臨床試驗中藥物不良反應(yīng)根據(jù)MedDRA系統(tǒng)器官分類列出。每種藥物不良反應(yīng)(表1)相應(yīng)頻率根據(jù)以下慣例分類：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100～＜1/10)；偶見(≥1/1,000～＜1/100)；罕見(≥1/10,000～＜1/1,000)和十分罕見(＜1/10,000)。 成人和青少年的流感治療與預(yù)防 在成人/青少年的治療與預(yù)防研究中，推薦劑量下(治療：75mg每日2次，連續(xù)服用5天；預(yù)防：75mg每日1次，最多6周)最常見的(≥1％)的藥物不良反應(yīng)，且與安慰劑相比，磷酸奧司他韋膠囊的發(fā)生率至少高1％的藥物不良反應(yīng)，請參見表1。 流感治療研究中的人群包括其它健康成人/青少年和“有風(fēng)險的”患者(患者出現(xiàn)流感相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險較高，例如老年患者和患有慢性心臟病/或呼吸系統(tǒng)疾病的患者)。一般情況下，“有風(fēng)險的”患者中的安全性特征與其他健康成人/青少年中的特征相似。 即使預(yù)防研究中的給藥周期更長，但接受推薦劑量本品(75mg每天1次，最長持續(xù)6周)進(jìn)行預(yù)防的患者的安全性特征與治療研究中觀察到的特征相似(表1)。 一歲以上兒童流感的治療和預(yù)防 共有1481名兒童(包括1-12歲無其他病癥的兒童和6-12歲哮喘兒童)參加奧司他韋治療流感的臨床試驗。其中共有859名兒童服用奧司他韋混懸液。 在治療自然獲得性流感的臨床試驗中，1-12歲兒童服用奧司他韋(n=859)發(fā)生率≥1％的不良反應(yīng)以及本品治療組比安慰劑組發(fā)生率至少高1％(n=622)的不良反應(yīng)為嘔吐(奧司他韋組16％，安慰劑組8％)。在家庭暴露后預(yù)防研究服用每日一次推薦劑量本品的148名兒童(n=99)，以及在一項單獨(dú)的6周兒科預(yù)防研究中(n=49)，嘔吐是最常見的不良反應(yīng)(奧司他韋組8％，未行預(yù)防組2％)。本品在這些研究中的耐受性良好，所見不良事件與之前的兒科治療研究觀察結(jié)果一致。 老年患者的流感治療和預(yù)防 接受本品或安慰劑的942位老年受試者(65歲或以上)的安全性特征與65歲以下成年人患者之間無臨床相關(guān)性差異。 免疫功能低下患者的治療和預(yù)防 在接受磷酸奧司他韋膠囊標(biāo)準(zhǔn)劑量或高劑量方案(雙倍劑量或三倍劑量)的兩項研究中評價了免疫低下患者的流感治療。這些研究中所有年齡組觀察到的安全性情況與在非免疫功能低下患者[健康患者或“有風(fēng)險”的患者(即患有呼吸和/或心臟合并癥者)]在之前的流感治療研究中觀察到的一致。在免疫低下兒童中報告的最常見不良反應(yīng)是嘔吐(28％)。 在一項12周的流感預(yù)防研究中，有475例免疫功能低下患者入組(其中包括18例1-12歲兒童)，其中238例使用本品的受試者安全性情況與之前本品流感預(yù)防研究中觀察到的安全性情況一致。 2.上市后經(jīng)驗 在本品上市后使用期間，已發(fā)現(xiàn)以下不良事件。由于這些事件是由樣本量不確定的人群自發(fā)報告的，因此不能可靠地評估其發(fā)生頻率和/或確定其與磷酸奧司他韋膠囊暴露之間的因果關(guān)系。 皮膚及皮下組織類疾病：超敏反應(yīng)，如過敏性皮膚反應(yīng)，包括皮疹、皮炎、蕁麻疹、濕疹、過敏、速發(fā)過敏/類速發(fā)過敏反應(yīng)和面部水腫，中毒性表皮壞死松解癥、Stevens-Johnson綜合癥、多形性紅斑 肝膽系統(tǒng)疾?。簱?jù)報道，接受奧司他韋治療的流感樣疾病患者出現(xiàn)肝炎和肝酶升高。 心臟：心律不齊 胃腸道系統(tǒng)疾病：使用磷酸奧司他韋膠囊后觀察到胃腸道出血。尤其是當(dāng)流感癥狀得到緩解、或者在停止使用磷酸奧司他韋膠囊的時候，報告的出血性結(jié)腸炎癥狀也會得到緩解。 神經(jīng)：驚厥發(fā)作 代謝：糖尿病惡化 精神疾病/各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。簱?jù)報道，流感患者在磷酸奧司他韋膠囊給藥期間出現(xiàn)驚厥和譫妄(癥狀包括意識水平改變、意識模糊、異常行為、妄想、幻覺、激越、焦慮、夢魘等)，兒童和青少年居多。在極少數(shù)情況下，上述事件導(dǎo)致意外傷害。本品在這些不良事件中的作用尚不確定。在未服用本品的流感患者中，也報告了此類神經(jīng)精神不良事件。 實驗室指標(biāo)異常 接受奧司他韋治療的流感樣疾病患者報告過肝酶升高。

禁忌

已知對本品的任何成份過敏者禁用。

注意事項

1.在無磷酸奧司他韋顆粒劑可用的情況下，可用本品膠囊配制急用口服混懸劑。以下方法僅用于緊急情況，不得為了方便或在可購買到食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的磷酸奧司他韋顆粒的情況下使用本方法配制混懸劑。 在無磷酸奧司他韋顆?？捎玫那闆r下，不能吞咽膠囊的成人、青少年或兒童可通過打開膠囊將其內(nèi)容物與少量(最多1茶匙)適宜甜味食品混和掩蓋苦味的方法獲取合適劑量的磷酸奧司他韋，甜味食品有如巧克力糖漿、低糖巧克力糖漿、玉米糖漿、焦糖醬以及紅糖水。應(yīng)在充分混和后將全部混和物給病人服用。混和物配制后應(yīng)立即吞服。 混和物配制指導(dǎo)： 對于需要30-60mg劑量的病人，請按下述方法操作以保證劑量的準(zhǔn)確性。 在一個小碗上方手持一粒本品75mg膠囊，小心打開膠囊，將其中的粉末倒入碗中。 用刻度注射器向碗中加入5ml水，攪拌約2分鐘。 用注射器從碗中抽取正確量的混和物。取用混和物的量根據(jù)病人體重計算，請參見下表。不必吸取未溶解的白色粉末，因為這些是非活性成分。推動注射器的活塞，將其中混和物全部注入第二個小碗中。未使用的混和物應(yīng)予丟棄。 推薦劑量為30mg、45mg或60mg，用于治療時每天兩次，連服5天，用于預(yù)防時每天一次。 在第二個碗中加入少量(最多1茶匙)適宜甜味食品，與混和物混勻(掩蓋苦味)。 將混和物攪勻后全部給病人服用?；旌臀锱渲坪髴?yīng)立即吞服。如果碗中有混和物剩余，用少量水沖洗后給病人喝下。 對于需要75mg劑量的病人，請按下述方法操作。 在一個小碗上方手持一粒本品75mg膠囊，小心打開膠囊，將其中的粉末倒入碗中。 加入少量(最多1茶匙)適宜甜味食品，與混和物混勻(掩蓋苦味)。 將混和物攪勻后全部給病人服用?；旌臀锱渲坪髴?yīng)立即吞服。如果碗中有混和物剩余，用少量水沖洗后給病人喝下。 每次需要服藥時，請重復(fù)上述操作。 2.精神神經(jīng)性不良事件，流感可能會引起許多神經(jīng)和行為癥狀，包括幻覺、譫妄和行為異常，有些病例中，還會引發(fā)致命性結(jié)果。這些事件可能出現(xiàn)在腦炎或腦病背景下，但也可能出現(xiàn)在無明顯嚴(yán)重疾病的情況下。 使用本品的流感患者，特別是兒童和青少年中，曾有驚厥和譫妄等類似神經(jīng)精神病學(xué)事件的報道，有些病例還導(dǎo)致致命性結(jié)果(主要來源于日本)。由于這些事件是在臨床用藥中自發(fā)報告的，因此，未進(jìn)行發(fā)生頻率的評估，但根據(jù)本品用藥數(shù)據(jù)，這些事件并非常見事件。通常為突發(fā)事件，并迅速消退。尚不清楚本品是否為導(dǎo)致這些事件的原因，在未服用本品的流感患者中也有該類事件的報道。3項獨(dú)立的大規(guī)模流行病學(xué)研究證實，與未服用本品的流感患者相比，服用本品的流感患者發(fā)生神經(jīng)精神病學(xué)事件的風(fēng)險不會增加(見[不良反應(yīng)]上市后經(jīng)驗)。應(yīng)對患者的異常行為征兆進(jìn)行密切觀察，特別是對兒童和青少年。如果出現(xiàn)精神神經(jīng)性癥狀，應(yīng)對每位患者進(jìn)行繼續(xù)治療的風(fēng)險獲益評價。 3.尚無證據(jù)顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 4.奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。 5.在健康狀況差或不穩(wěn)定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。 6.在合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的并發(fā)癥發(fā)生率無差別。 7.磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應(yīng)影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預(yù)防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學(xué)資料顯示社區(qū)出現(xiàn)了流感病毒感染后才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預(yù)防流感。 8.腎功能不全患者的劑量調(diào)整請參閱特殊人群用藥指導(dǎo)(見[藥代動力學(xué)]特殊人群藥代動力學(xué)和[用量用法])。 9.無腎功能衰竭兒童的藥物劑量的資料。 10.對駕駛和使用機(jī)器的能力無影響或影響可忽略不計。 11.重度皮膚反應(yīng)/過敏反應(yīng)，本品上市后經(jīng)驗報告了過敏反應(yīng)和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括中毒性表皮壞死溶解、Stevens-Johnson綜合癥和多形性紅斑。如果出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)或懷疑出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)，則應(yīng)停用磷酸奧司他韋膠囊，并進(jìn)行適當(dāng)治療。 12.特殊人群用藥： 有生育力的男女患者生育力 已在大鼠中進(jìn)行生育研究，在任何劑量的奧司他韋研究中，均無證據(jù)表明可對雄性或雌性生育力產(chǎn)生影響。 13.未使用和過期藥品的處置：應(yīng)減少藥物排放對環(huán)境造成的影響。藥品不應(yīng)通過廢水排放或當(dāng)作家庭垃圾處理。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 發(fā)育中的胚胎/胎兒和母親的風(fēng)險 對大鼠和家兔進(jìn)行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有致畸性。在3項大鼠分娩前后的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項研究出現(xiàn)未斷奶幼鼠的生長遲滯，產(chǎn)程也延長。 大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露量約為母鼠、母兔的15％-20％。 未對妊娠婦女使用本品進(jìn)行對照試驗，來自上市后和觀察性研究的數(shù)據(jù)顯示了在該患者人群中目前劑量方案的獲益。藥動學(xué)分析結(jié)果顯示活性代謝物暴露量較低，但是孕婦應(yīng)用本品預(yù)防或治療流感時，不建議調(diào)整劑量。上市后報告和觀察性研究的數(shù)據(jù)來自于妊娠期暴露于本品的婦女，其中包括超過1000例懷孕前三個月暴露于本品的妊娠期婦女，這些數(shù)據(jù)結(jié)合動物研究結(jié)果(見[藥理毒理])表明本品對妊娠、胚/胎或產(chǎn)后發(fā)育沒有直接或間接的不良影響。應(yīng)對現(xiàn)有安全性和獲益信息、流行病毒株的致病性和妊娠婦女的基本條件進(jìn)行評估，以確定妊娠婦女是否可以服用本品。 哺乳 對哺乳期大鼠，奧司他韋及其活性代謝產(chǎn)物可從乳汁中分泌。關(guān)于母親服用本品的母乳喂養(yǎng)嬰兒和奧司他韋分泌于人乳汁的資料非常有限。有限數(shù)據(jù)證明，奧司他韋及其活性代謝產(chǎn)物可于人乳汁中檢出，但是濃度非常低，對于嬰兒來說低于治療劑量。鑒于此，以及流行病毒株的致病性和哺乳母親的基本條件，可以考慮給予奧司他韋。 生產(chǎn)和分娩 本品在生產(chǎn)和分娩期的安全性尚不明確。

兒童用藥

用藥劑量參見[用法用量]。 磷酸奧司他韋對1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。

老年用藥

用于老年患者治療和預(yù)防時劑量不需要調(diào)整（見[藥代動力學(xué)]）。

藥物相互作用

與流感疫苗的相互作用：尚無磷酸奧司他韋和減毒活流感疫苗相互作用的評估。但由于兩者之間可能存在相互作用，除非臨床需要，在使用減毒活流感疫苗兩周內(nèi)不應(yīng)服用磷酸奧司他韋，在服用磷酸奧司他韋后48小時內(nèi)不應(yīng)使用減毒活流感疫苗。因為磷酸奧司他韋作為抗病毒藥物可能會抑制活疫苗病毒的復(fù)制。三價滅活流感疫苗可以在服用磷酸奧司他韋前后的任何時間使用。 藥理和藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，磷酸奧司他韋和其它藥物之間基本上沒有顯著的具有臨床意義的相互作用。 磷酸奧司他韋被主要分布在肝臟的酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）。文獻(xiàn)中很少報道有與競爭酯酶有關(guān)的藥物相互作用。奧司他韋和其活性代謝物的低蛋白結(jié)合率提示不可能發(fā)生與蛋白結(jié)合相關(guān)的藥物相互作用。 體外研究表明，磷酸奧司他韋或者其活性代謝物都不是P450混合功能氧化酶或葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的良好底物（見[藥代動力學(xué)]）。 與口服避孕藥之間無藥物相互作用的機(jī)制。 西咪替丁是細(xì)胞色素P450同工酶的非特異性抑制劑，且能夠與堿性或者陽離子物質(zhì)競爭腎小管分泌，但對奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度無影響。因此，臨床上與胃內(nèi)pH（抗酸劑）改變相關(guān)的和與腎小管分泌途徑競爭清除相關(guān)的藥物相互作用均不可能發(fā)生。但是尚無磷酸奧司他韋與抗酸劑相互作用的體內(nèi)研究。 與腎小管競爭分泌相關(guān)的藥物相互作用不可能有重要的臨床意義，因為大部分藥物的安全范圍較寬，磷酸奧司他韋活性代謝產(chǎn)物的排泄有腎小球濾過和腎小管分泌兩個途徑，而且這兩個途徑的清除能力是很大的。但與同樣由腎臟分泌且安全范圍窄的藥物（如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松）合用要慎重。 與丙磺舒合用，由于腎臟腎小管分泌的能力下降，導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物的機(jī)體利用度提高2倍。但由于活性代謝產(chǎn)物的安全范圍很寬，與丙磺舒合用時不需要調(diào)整藥物劑量。 與阿莫西林合用時不會改變兩藥的血漿濃度，表明陰離子途徑消除的競爭作用不顯著。 上市后的監(jiān)測中有個案報道與更昔洛韋有相互作用，后者也通過腎小管分泌。 與撲熱息痛（對乙酰氨基酚）合用，奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物或撲熱息痛的血漿濃度均沒有改變。 與撲熱息痛、乙酰水楊酸、西咪替丁、抗酸藥物（氫氧化鎂和氫氧化鋁和碳酸鈣）、華法林、金剛乙胺或金剛烷胺合用，奧司他韋及其活性代謝產(chǎn)物與這些藥物的藥代動力學(xué)相互作用沒有改變。 同時服用奧司他韋（75mg，每日2次，共4天）和阿司匹林（單劑900mg）未發(fā)現(xiàn)奧司他韋、其活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）或阿司匹林的藥代動力學(xué)參數(shù)發(fā)生改變。同時服用奧司他韋（單劑150毫克）和單劑含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的抗酸藥物或單劑含有碳酸鈣的抗酸藥物未發(fā)現(xiàn)奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）的藥代動力學(xué)參數(shù)發(fā)生改變。 在流感治療和流感預(yù)防的III期臨床研究中，磷酸奧司他韋曾和一些常用藥合用，如ACE抑制劑（依那普利，卡托普利），噻嗪類利尿劑（芐氟噻嗪），抗生素（青霉素，頭孢菌素，阿奇霉素，紅霉素，強(qiáng)力霉素），H2受體阻滯劑（雷尼替丁，西咪替丁），β受體阻滯劑（心得安），黃嘌呤類（茶堿），擬交感神經(jīng)藥（偽麻黃堿），阿片類（可待因），類固醇激素，吸入性支氣管擴(kuò)張劑和止痛劑（阿司匹林，布洛芬和撲熱息痛）。磷酸奧司他韋與這些藥物合用時沒有觀察到不良事件或使其發(fā)生率改變。

藥物過量

臨床試驗以及上市后報告中有藥物過量的報道。在這些報告中，多數(shù)無不良事件發(fā)生。藥物過量后發(fā)生的不良事件特征，與達(dá)菲治療劑量下觀察到的類似（見[不良反應(yīng)]）。

臨床試驗

對自然獲得的流行性感冒的研究 成人流感的治療 1997-1998年冬季流感流行時在北半球進(jìn)行了III期臨床試驗，患者在出現(xiàn)癥狀的40小時內(nèi)接受磷酸奧司他韋治療。這些試驗中，97％患者為甲型流感，3％為乙型流感。結(jié)果顯示磷酸奧司他韋能縮短臨床上流感相關(guān)的癥狀和體征，病程縮短32小時。在確診為流感的患者中，服用磷酸奧司他韋流感患者的疾病嚴(yán)重程度較服用安慰劑減輕38％。而且磷酸奧司他韋治療能使健康年輕人發(fā)生流感并發(fā)癥并且需要抗生素治療的幾率降低約50％，這些并發(fā)癥包括支氣管炎、肺炎、鼻竇炎和中耳炎。在這些III期臨床試驗中，磷酸奧司他韋抗病毒活性的次要療效指標(biāo)也明確證實了其療效，即能縮短排出病毒的時間和病毒滴度的曲線下面積。 一項老年人的治療研究數(shù)據(jù)顯示，磷酸奧司他韋治療（75mg，每日2次，連用5天）能縮短中位疾病持續(xù)時間，與對年輕人的治療結(jié)果相似。在另一項研究中，13歲以上合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的流感患者接受磷酸奧司他韋或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組所有癥狀緩解的中位時間無明顯差別，但磷酸奧司他韋治療組發(fā)熱的時間縮短了約1天，2天和4天時排出病毒患者的比例也明顯下降。磷酸奧司他韋的安全性在高危人群和普通人群之間無差別。 兒童流感的治療 在流感在人群中流行時開展了一項雙盲安慰劑對照的研究，共入組了695例1至12歲兒童（平均年齡5.3歲），均有發(fā)熱（體溫大于37.8度）加上咳嗽或流涕的癥狀。本試驗中69％的流感感染為甲型流感，31％為乙型流感。癥狀出現(xiàn)后48小時內(nèi)給予磷酸奧司他韋治療。與安慰劑組相比，磷酸奧司他韋治療能使病程（定義為咳嗽和鼻充血癥狀緩解、體溫正常和恢復(fù)正常的健康和活動）縮短35.8小時。服用磷酸奧司他韋的兒童出現(xiàn)急性中耳炎的比例較安慰劑組減少40％。對5歲以上兒童的亞組分析顯示，與安慰劑組相比較，磷酸奧司他韋組的中耳炎發(fā)生幾率下降56％，抗生素的使用比率下降40％。磷酸奧司他韋組兒童恢復(fù)正常的健康和活動的時間較安慰劑組提前約2天。 免疫功能低下患者的治療 一項隨機(jī)、雙盲研究，旨在評價奧司他韋在感染流感的免疫低下成人患者中抵抗流感病毒發(fā)展的安全性和特征(主要分析)，包括151例可評價奧司他韋療效的患者(次要分析，不明顯的)。該研究包括實體器官移植患者、造血干細(xì)胞移植患者、CD4+細(xì)胞計數(shù)<500個細(xì)胞/mm3的HIV陽性患者、接受全身免疫抑制治療法的患者，以及血液惡性腫瘤患者。這些患者在出現(xiàn)癥狀后96小時內(nèi)隨機(jī)接受奧司他韋標(biāo)準(zhǔn)劑量(73例患者)或雙倍劑量(78例患者)治療，持續(xù)10天。 標(biāo)準(zhǔn)劑量組(103小時[90％CI：75.4~110.0])和雙倍劑量組(104小時[90％CI：65.8~131.0])的中位癥狀緩解時間相似。標(biāo)準(zhǔn)劑量組和雙倍劑量組發(fā)生繼發(fā)性感染的患者比例相似(8.2％vs5.1％)。 既往研究表明，與匹配安慰劑治療的健康受試者(減少14小時)和"處于風(fēng)險”患者(減少60小時)相比，所有奧司他韋治療的免疫低下成人患者（結(jié)合兩個劑量組）的中位癥狀緩解時間較短。 成人和青少年的流感預(yù)防 磷酸奧司他韋預(yù)防自然獲得甲型和乙型流感的作用在以下3個III期臨床試驗中得到驗證。 1．密切接觸流感患者后的短期預(yù)防 對生活在同一家庭而接觸流感患者的成人和青少年（大于13歲）進(jìn)行了磷酸奧司他韋預(yù)防流感的III期臨床試驗。在生活在同一家庭的流感患者（377例）出現(xiàn)癥狀后2天內(nèi)，962例流感密切接觸者接受磷酸奧司他韋預(yù)防流感，每次75毫克，每天1次，共7天。將家庭成員中經(jīng)病毒學(xué)證實為流感的密切接觸人群納入統(tǒng)計分析。安慰劑組接觸人群中12％（24/461）出現(xiàn)了臨床上的流感感染，而磷酸奧司他韋組接觸人群中僅1％（2/294）出現(xiàn)了臨床上的流感感染，即接觸人群中流感的發(fā)生率下降了92％。 2．流感流行時的季節(jié)性預(yù)防 在一項雙盲安慰劑對照試驗中，研究對象為18-56歲未接種流感疫苗的健康人群，結(jié)果顯示磷酸奧司他韋預(yù)防（75mg，每天1次，共42天）的人群1.2％（6/520）出現(xiàn)了臨床流感感染，而安慰劑組人群4.8％（25/519）出現(xiàn)了臨床流感感染。本試驗中人群均無流感密切接觸。 另一項雙盲安慰劑對照的試驗在老年療養(yǎng)院中進(jìn)行，在試驗期間80％的研究對象接種過流感疫苗，在31個參加試驗的療養(yǎng)院中有9個出現(xiàn)了流感感染的病例。在這些療養(yǎng)院中，磷酸奧司他韋預(yù)防（75mg，每天1次，共42天）的老年人群0.4％（1/276）發(fā)生了流感，而安慰劑組的老年人群4.4％（12/272）發(fā)病。安慰劑預(yù)防組發(fā)病的12例中有11例之前接種了流感疫苗。本試驗中流感繼發(fā)的支氣管炎、肺炎和鼻竇炎的發(fā)生率顯著下降了86％。 這些III期臨床試驗中磷酸奧司他韋也可明顯降低病毒排出的時間，成功阻止病毒在家庭內(nèi)傳播。 高危人群的流感治療 在老年人群（大于等于65歲）和合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的人群因流感接受磷酸奧司他韋治療后，疾病的中位持續(xù)時間無明顯縮短。但磷酸奧司他韋治療組患者發(fā)熱的時間縮短了約1天。 對老年流感患者，磷酸奧司他韋治療較安慰劑能減少需抗生素治療的下呼吸道并發(fā)癥（主要是支氣管炎）的發(fā)生率，分別為磷酸奧司他韋組12％（29/250）和安慰劑組19％（52/268）（p=0.0156）。 對合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的流感患者，需抗生素治療的下呼吸道并發(fā)癥的發(fā)生率分別為磷酸奧司他韋組14％（16/118）和安慰劑組17％（22/133）（p=0.5976）。 病毒神經(jīng)氨酸酶敏感性的降低 流感的治療 臨床研究：在羅氏主辦的臨床研究中對產(chǎn)生對奧司他韋敏感性降低或耐受的流感病毒的風(fēng)險進(jìn)行了評估。攜帶奧司他韋耐藥病毒的患者的病毒神經(jīng)氨酸酶敏感性通常短暫性降低，未見癥狀加重。與攜帶奧司他韋敏感病毒的患者相比，一些兒童患者中能檢測到奧司他韋耐藥病毒的時期延長，但這些患者并沒有顯示出流感癥狀持續(xù)時間的延長。 與其他健康成人患者接受奧司他韋治療研究的數(shù)據(jù)相比，在接受標(biāo)準(zhǔn)劑量或雙倍劑量奧司他韋治療持續(xù)10天的成年免疫低下患者中，觀察到奧司他韋耐藥總發(fā)生率較高[標(biāo)準(zhǔn)劑量組14.9％(10/67)，雙倍劑量組2.8％(2/71)]。大多數(shù)發(fā)生耐藥性的患者是移植受體(標(biāo)準(zhǔn)劑量組10例患者中有8例，雙倍劑量組2例患者中有2例)。大多數(shù)攜帶奧司他韋耐藥性病毒的患者感染了甲型流感，并且病毒脫落時間延長。 在兩項評估耐藥性的研究中，在接受達(dá)菲治療的免疫低下兒童中觀察到奧司他韋耐藥的發(fā)生率為20.7％（6/29）。在6例奧司他韋治療中出現(xiàn)耐藥的免疫低下兒童中，3例患者接受了標(biāo)準(zhǔn)劑量，3例患者接受了高劑量（雙倍或三倍劑量）。大多數(shù)患者患有急性淋巴細(xì)胞白血病，年齡≤5歲。 流感的預(yù)防 迄今為止在免疫功能正?；颊咧羞M(jìn)行的曝露后（7天）、曝露后家庭接觸（10天）和季節(jié)性（42天）流感預(yù)防臨床研究中，沒有證據(jù)表明耐藥性的產(chǎn)生與使用本品有關(guān)。在一項由免疫功能低下患者參加的為期12周的預(yù)防研究中，未見耐藥性產(chǎn)生。 臨床和監(jiān)測數(shù)據(jù)：自未使用奧司他韋的患者體內(nèi)分離甲型和乙型流感病毒，體外研究檢測到與奧司他韋敏感性降低有關(guān)的自然突變。例如，2008年在歐洲與奧司他韋耐藥有關(guān)的替代物H275Y存在于99％以上的2008H1N1流感分離毒株中，但是2009H1N1流感（“豬流感”）對奧司他韋幾乎同樣敏感。從服用奧司他韋的免疫功能正?；颊吆兔庖吖δ艿拖禄颊唧w內(nèi)均分離出耐藥株。這些病毒對奧司他韋的敏感性及其流行程度似乎具有很強(qiáng)的季節(jié)性和區(qū)域性。奧司他韋耐藥性在接受治療和預(yù)防的大流行H1N1流感患者中也有報道。 年輕人群和免疫功能低下患者產(chǎn)生耐藥性的幾率可能更高。在自奧司他韋治療患者體內(nèi)分離的奧司他韋耐藥病毒和實驗室奧司他韋耐藥流感病毒中都發(fā)現(xiàn)N1神經(jīng)氨酸酶和N2神經(jīng)氨酸酶的突變。耐藥突變具有病毒亞型特異性。 處方醫(yī)師應(yīng)考慮不同季節(jié)流感病毒的耐藥性，以決定是否處方本品（最新耐藥信息請參考WHO和/或當(dāng)?shù)卣W(wǎng)站）。 乙型流感的治療 總體上15％的流感患者是乙型流感病毒感染，在各個試驗中所占的比例為1-33％。在各個試驗中乙型流感患者的中位疾病持續(xù)時間在各治療組之間無顯著差別。把所有試驗中的乙型流感患者504例匯總分析，與安慰劑組相比，奧司他韋可以使所有癥狀的持續(xù)時間縮短0.7天（95％可信區(qū)間為0.1-0.6天，p=0.022），使發(fā)熱、咳嗽和流涕的持續(xù)時間縮短1天（95％可信區(qū)間為0.4-1.7天，p＜0.001）。

藥理毒理

藥理作用 磷酸奧司他韋是其活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）的藥物前體，奧司他韋羧酸鹽是選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。神經(jīng)氨酸酶是病毒表面的一種糖蛋白酶，其活性對新形成的病毒顆粒從被感染細(xì)胞中釋放和感染性病毒在人體內(nèi)進(jìn)一步播散至關(guān)重要。同時也有報道指出神經(jīng)氨酸酶對病毒進(jìn)入未感染細(xì)胞也有一定作用。 磷酸奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物能夠抑制甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶活性。在體外對病毒神經(jīng)氨酸酶活性的半數(shù)抑制濃度低至納克水平?；钚源x產(chǎn)物在體外可抑制流感病毒感染和復(fù)制，在體內(nèi)也觀察到其抑制流感病毒的復(fù)制和致病性。 奧司他韋通過抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少了甲型或乙型流感病毒的播散。 磷酸奧司他韋未影響人體對感染產(chǎn)生正常的體液免疫反應(yīng)。對滅活疫苗的抗體反應(yīng)未受磷酸奧司他韋治療的影響。 毒理研究 遺傳毒性：奧司他韋及其活性代謝物的標(biāo)準(zhǔn)組合遺傳毒性試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：奧司他韋1500mg/kg對雌性和雄性大鼠的生育力均未見不良影響。奧司他韋1500mg/kg未見對大鼠和小鼠胚胎-胎仔發(fā)育產(chǎn)生影響。大鼠圍產(chǎn)期給予奧司他韋1500mg/kg/天，可引起分娩時間延長，安全劑量(500mg/kg/天)下奧司他韋及其代謝物的暴露量為人體暴露量的480倍和44倍。 致癌性：奧司他韋大鼠和小鼠為期2年的致癌性試驗，以及活性代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)基因Tg：AC小鼠6個月致癌性試驗，均未見明顯致癌性。 其他：在哺乳大鼠中，奧司他韋及其代謝物可通過乳汁分泌。奧司他韋對豚鼠具有潛在的皮膚致敏性。奧司他韋對兔眼具有可逆的刺激性。單次經(jīng)口給予磷酸奧司他韋657mg/kg及以上劑量，對成年大鼠沒有影響，但對七日齡幼鼠可產(chǎn)生毒性，包括死亡；劑量為500mg/kg時，包括連續(xù)給藥(在出生后7-21天，每天給藥500mg/kg)，未觀察到不良反應(yīng)。

藥代動力學(xué)

吸收 口服給藥后，磷酸奧司他韋迅速被胃腸道吸收，經(jīng)肝臟或/和腸壁酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）。至少75％的口服劑量以活性代謝產(chǎn)物的形式進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)。相對于活性代謝物，少于5％的藥物以藥物前體的形式存在?；钚源x產(chǎn)物的血漿濃度與服用劑量成比例，并且不受進(jìn)食影響（見[用法用量]）。 分布 人體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）的平均分布容積（Vss）約為23升。 對白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性代謝產(chǎn)物可以到達(dá)所有流感病毒感染的部位。研究顯示，口服磷酸奧司他韋后其活性代謝產(chǎn)物在肺、支氣管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和氣管中均可達(dá)到抗病毒的有效濃度水平。 活性代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白的結(jié)合可以忽略不計（約為3％）。 代謝 磷酸奧司他韋由主要位于肝臟和腸壁的酯酶幾乎完全轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）。磷酸奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物都不是主要細(xì)胞色素P450同工酶的底物或抑制劑，所以不會因為對這些酶競爭而引發(fā)藥物間相互作用。 清除 吸收的奧司他韋主要通過轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物而清除（>90％）。活性代謝產(chǎn)物不再被進(jìn)一步代謝，而是由尿排泄?；钚源x產(chǎn)物達(dá)到峰濃度后，血漿濃度下降半衰期為6～10小時。超過99％的活性代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。腎臟的清除率（18.8升/小時）超過腎小球濾過率（7.5升/小時），表明除了腎小球濾過外，還有腎小管分泌這一途徑?？诜派湫晕镔|(zhì)標(biāo)記的藥物研究表明少于20％的劑量由糞便排出。 特殊人群藥代動力學(xué)： ≥1歲的兒童 在1-16歲兒童中進(jìn)行了單劑量奧司他韋的藥代動力學(xué)研究。在一項臨床試驗中對3-12歲兒童進(jìn)行了小樣本多劑量藥代動力學(xué)研究。結(jié)果表明按體重計算，年輕患者對奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物的清除均較成人快，所以在給定mg/kg的劑量找下，兒童的暴露量低。兒童2mg/千克的劑量以及30mg或45mg的單位劑量與成人75mg膠囊（約1mg/千克）劑量的奧司他韋羧酸鹽暴露量相當(dāng)。12歲以上兒童的奧司他韋的藥代動力學(xué)與成人相似。 無腎功能衰竭兒童的藥物代謝資料。 老年人 給予相同劑量的磷酸奧司他韋，老年人（年齡在65－78歲之間）的穩(wěn)態(tài)活性代謝產(chǎn)物的機(jī)體利用度同青年人相比高25％～35％，而老年人和青年人的藥物半衰期相似?？紤]到機(jī)體的利用度和耐受性，老年人不必調(diào)整劑量（見[用法用量]）。 腎功能不全患者 對不同程度的腎功能不全患者給予100mg磷酸奧司他韋，每日2次，服用5天，結(jié)果顯示活性代謝產(chǎn)物的暴露劑量與腎功能的降低程度呈反比（參考劑量見[用法用量]）。 肝功能不全患者 體外研究表明，肝功能不全患者并沒有像預(yù)期那樣表現(xiàn)出體內(nèi)奧司他韋水平顯著增高或其活性代謝產(chǎn)物水平顯著降低（見]用法用量]）。 免疫力低下患者 群體藥代動力學(xué)分析表明，與成人非免疫低下患者相比，成人免疫低下患者接受奧司他韋治療(見[用法用量]免疫功能低下患者)，活性代謝物的暴露量增加(至50％)。但是，由于活性代謝產(chǎn)物的安全性范圍較寬，成人免疫低下患者無需調(diào)整劑量。 兩項免疫低下患者研究的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)分析表明，當(dāng)暴露量高于標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥后達(dá)到的暴露量時無有意義的額外獲益(見臨床試驗])

貯藏

25℃以下保存。超過包裝上注明的有效期（EXP）后請勿服用。藥品應(yīng)存放于小孩接觸不到處。

包裝

鋁塑包裝，10粒/盒

有效期

60個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20140010

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字HJ20140344；國藥準(zhǔn)字HJ20140828

上市許可持有人

RochePharma(Schweiz)AG

生產(chǎn)企業(yè)

DelpharmMilanoS.r.l.

分裝企業(yè)

上海羅氏制藥有限公司