導(dǎo)致衰老有關(guān)疾病的分子開關(guān)

　　馬薩諸塞州總醫(yī)院（MGH）為首的調(diào)查研究已經(jīng)確定一個控制參與肌肉萎縮以及阿爾茨海默氏病的炎癥過程的分子開關(guān)。

　　發(fā)表于Science Signaling雜志上的報告中，研究小組發(fā)現(xiàn)在幾個衰老相關(guān)疾病動物模型中，調(diào)節(jié)蛋白SIRT1的信號分子即一氧化氮的作用對于誘導(dǎo)炎癥和細(xì)胞死亡是必需的。由于2型糖尿病有不同的病理機(jī)制，因此認(rèn)為對這些疾病的治療策略也應(yīng)有所區(qū)別。

　　相反，我們的研究結(jié)果鑒定出一氧化氮介導(dǎo)SIRT1的失活，據(jù)信SIRT1是一個長壽基因。研究已經(jīng)將一氧化氮與糖尿病，神經(jīng)變性，動脈粥樣硬化和其他已知涉及慢性炎癥的衰老相關(guān)疾病關(guān)聯(lián)起來。但一氧化氮究竟是如何發(fā)揮這些作用，包括激活炎癥因子NF-κB和調(diào)節(jié)p53蛋白是不知道的（p53蛋白可以誘導(dǎo)受損細(xì)胞的死亡）。

　　SIRT1是眾所周知的能同時抑制NF-κB和p53活性，因為SIRT1的失調(diào)已與幾個衰老相關(guān)疾病模型相關(guān)聯(lián)，該研究小組專注于一氧化氮通過一個名為S-亞硝基化過程抑制SIRT1。

　　細(xì)胞實驗表明，S-亞硝基化通過干擾蛋白結(jié)合鋅的能力來滅活SIRT1，這反過來又增加NF-κB蛋白質(zhì)亞基和p53激活。利用全身性炎癥、衰老相關(guān)的肌肉萎縮和帕金森氏病小鼠模型實驗發(fā)現(xiàn)，阻斷或敲除NO合成酶（NO合成酶是誘導(dǎo)一氧化氮的產(chǎn)生的酶）能抑制細(xì)胞和帕金森模型的疾病行為。額外的實驗精確定位SIRT1的S-亞硝基，作為一氧化氮表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡事件鏈的關(guān)鍵點。

　　雖然我們需要確認(rèn)的是，我們在嚙齒動物模型中的發(fā)現(xiàn)亦可在人類疾病中進(jìn)行操作，相信這一過程在肥胖有關(guān)的糖尿病，動脈粥樣硬化，阿爾茨海默氏病中起重要作用，我們現(xiàn)在試圖找出小分子，能特異性抑制SIRT1和相關(guān)蛋白質(zhì)的巰基亞硝基化，抑制這種促炎開關(guān)。