他克莫司共2篇
    他克莫司原名FK506，是1984年有日本藤澤制藥有限公司從土壤真菌（鏈霉素）中所提取的一種大環(huán)內酯類免疫抑制劑，其作用機制與環(huán)孢素相似。最早靜注和口服用于腎移植和骨髓移植后預防排斥反應。后在皮膚科用于治療嚴重頑固性銀屑病、白塞病、壞疽性膿皮病和急性移植物抗宿主病等也顯示有良好的效果。但會引起高血壓、腎臟毒性、精神障礙和免疫抑制。因他克莫司的分子量較環(huán)孢素小，（前者為804Da，后者為1203Da），局部外有較環(huán)孢素有更好的透皮性。為避免其毒副作用，在皮膚科趨向于外用制劑。 1. 作他克莫司用機制：     他克莫司和環(huán)孢素一樣，是一種鈣調磷酸酶抑制劑，它具有抑制免疫和炎癥過程的作用，均能抑制T淋巴細胞的活性。它能穿過細胞膜，與細胞內的FK結合蛋白（FKBP）結合形成復合物，選擇性地作用于鈣離子依賴的新號轉導途徑，使鈣調磷酸化酶失活，從而抑制依賴活化T細胞核因子的細胞因子基因的轉錄，包括T細胞激活所需的細胞因子，如IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,TNF-a，TNF-r和GM-CSF等。但他克莫司抑制上述細胞因子的強度時環(huán)孢素的10~100倍。       Paulis等證實，他克莫司還可抑制有IgE活化的皮膚肥大細胞的組胺釋放，同時可破壞前列腺素D2的合成，通過抑制IL-3的活性，從而降低對IgE誘導的嗜堿性粒細胞和肥大細胞釋放組胺的作用，進而減輕由此所引起的皮膚瘙癢癥狀。此外，它還可以抑制白三烯和5-羥色胺的生成。       體內外的實驗均顯示他克莫司可干擾細胞因子網(wǎng)絡（TNF-a，IL-1,IL-8）及使Th1/Th2失平衡，抑制INF-r，IL-2,4mRNA的表達。在銀屑病中，他克莫司可降低角質形成細胞的IL-8及其受體水平，抑制炎癥反應，體外可使P53增加，使cAMP水平下降，從而可抑制角質形成細胞分裂和抑制細胞果度增殖。對糖皮質激素性皮膚萎縮，他克莫司長期外用（12個月）可顯著增加皮膚膠原前肽水平和皮膚厚度，故可逆轉其萎縮。 2. 他克莫司藥代動力學     （1）透皮吸收 他克莫司的分子量比環(huán)孢素小，親脂性相對較弱，它的透皮量較環(huán)孢素大，據(jù)對它的體外透皮吸收的研究發(fā)現(xiàn)，有13%-23%存在于表皮，0.5%-1.0%在真皮，另外有1%-4%透皮進入回收液。       （2）代謝和清除 全身應用后主要通過細胞色素P450同功酶3A4代謝，代謝產物的主要成分為13-氧去甲基代謝物。其藥理活性是他克莫司的6.4%。他克莫司以膽汁排泄為主，但體外研究顯示，皮膚并不參與他克莫司的代謝。 3. 他克莫司在皮膚科的應用 （1）他克莫司用于治療特異性皮炎（AD）      目前美國FDA已批準他克莫司軟膏做為第二線藥物用于治療本病，并得到廣泛的應用。最早應用者Nakagawa（1994年），在用藥3d后皮疹和瘙癢即明顯減輕。目前市場上有的是0.03 %和0.1%的，0.03 %用于兒童或者成人特異性皮炎，0.1%的用于治療成人的。 （2）他克莫司用于治療銀屑病      口服他克莫司治療本病有效已獲肯定，被認為是治療頑固性嚴重銀屑病的有效辦法，且耐受性好。但早期小規(guī)模的研究認為外用治療慢性斑塊狀皮損無效，認為它難以滲透入本病肥厚的角化過度行皮損，但如在前一晚先外用水楊酸軟膏除去鱗屑后，再用0.3%他克莫司軟膏封包連續(xù)14d則有效，且比外用0.005%卡泊三醇軟膏要好。但它對滲透力較好的部位，如面部皮損有效，因此皮損較薄，更易于滲透，無紅斑及色素沉著等不良反應，且由于它不會增加眼壓，故用于眼周是安全的。     他克莫司軟膏用于治療面部和間擦部位的皮損，糖皮質激素外用的副作用明顯增大，而他克莫司軟膏無糖皮質激素外用致萎縮或者其他的局部副作用。   （3）他克莫司用于治療面部激素依賴性皮炎      鑒于他克莫司有確切的抗炎作用，且有促進皮膚膠原合成和皮膚屏障恢復的作用，所以它不僅能代替激素的抗炎作用，避免長期外用激素引起的皮膚萎縮和毛細血管擴張，且可以改善因長期應用激素所致的皮膚屏障受損。   （4）他克莫司用于治療白癜風      本病可能由體液和細胞介導的免疫異常所致，而他克莫司能一直T細胞的活化，以阻止原炎癥細胞因子的產生和釋放。臨床試驗治療白癜風的總結：治療顏面部的白斑的效果最好，對于頭頸部和軀干四肢的有效率在60%多左右。     除了以上的疾病，他克莫司軟膏還能用在以下的皮膚病：脂溢性皮炎、白色糠疹、酒渣鼻、過敏性接觸性皮炎、慢性單純性苔癬、慢性光化性皮炎等等。     他克莫司用于治療他克莫司軟膏是第一個非糖皮質類的局部免疫抑制劑，它的問世被譽為繼20世紀50年代初外用糖皮質激素后皮膚科治療最重要的突破之一，并開創(chuàng)了非激素治療的新時代。近10余年的臨床應用已證明，它對一些炎癥性和免疫性皮膚病友良好的效果。由于他克莫司非常安全，一般不良反應少，相信會得到越來越多患者的喜愛。   皮膚科藥師:林敏英
    昨天，接到一位因孩子得了皮炎濕疹而煩惱不已的母親的來電。“你這里可以咨詢病情嗎？我孩子四歲了。不知道是什么原因長了一臉的濕疹。到醫(yī)院里去看了醫(yī)生。就給開了一瓶爐甘石搽劑，還有一些洗的藥，具體藥名不記得了。用了二個多月，沒什么效果。你們新特藥房有沒有什么特效藥？可以治好這種特殊濕疹的。這個病前前后后都有四個多月了。”       由于兒童尚處于生長發(fā)育去，各種代謝器官都還沒有發(fā)育完善，因此對于兒童用藥要特別注意，特別謹慎。因此，我根據(jù)患者母親的描述，向其推薦他克莫司軟膏。     他克莫司軟膏是用于因潛在危險而不宜使用傳統(tǒng)療法、或對傳統(tǒng)療法反應不充分、或無法耐受傳統(tǒng)療法的中到重度特應性皮炎患者，作為短期或間歇性長期治療。還可預防特應性皮炎反復進展的患者出現(xiàn)斑塊并推后斑塊出現(xiàn)的時間。       對于2歲以上的兒童只需使用0.03%的他克莫司軟膏即可。具體用法：在患處皮膚涂上一薄層，輕輕擦勻，并完全覆蓋患處，一天兩次，持續(xù)至特應性皮炎癥狀和體征消失后一周。注意：不建議將0.1%的他克莫司軟膏用于16歲以下的兒童！ 在使用他克莫司軟膏時需注意以下事項：     1.應盡量減少皮膚暴露于日光。在使用他克莫司的過程中應避免紫外線的照射，包括日光照射和使用UVB或PUVA治療。醫(yī)生應建議患者采取適當?shù)姆罆翊胧?     2.在使用他克莫司軟膏做維持治療時，應將他克莫司涂抹于最常受到特應性皮炎影響的部位，以預防出現(xiàn)斑塊。 在兒童使用他克莫司軟膏時須知：     1.他克莫司可能會增加皰疹病毒感染的風險，包括單純皰疹性皮炎（皰疹性濕疹），單純皰疹（唇皰疹），卡波西水痘樣皮疹，因此應評估他克莫司的風險和受益。     2.他克莫司軟膏對兒童免疫系統(tǒng)的影響還不確定。     長期，全身性暴露（全身給藥）于高強度的鈣調蛋白抑制劑可增加移植患者產生淋巴瘤和皮膚惡性腫瘤的風險。接受他克莫司治療的患者中已有惡性腫瘤及皮膚癌的病例報告，但在使用他克莫司治療特應性皮炎的患者中尚未發(fā)現(xiàn)體內他克莫司的濃度達到全身暴露量的水平。     百濟新特藥房是全國連鎖的?？扑幏?，我們致力于為每位患者提供個體化、專業(yè)化的藥學服務。如有任何關于藥品用法用量、相關適應癥等問題咨詢，可撥打我們的免費咨詢電話400-888-4882。    皮膚性病科藥師：余遠慧

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